Mecanismos del Dolor y Modulación: Neurotransmisores y Vías Nerviosas

Activación y Sensibilización de Nociceptores

Algunas de las sustancias algógenas (productoras de dolor) activan nociceptores, como la histamina y la bradicinina, mientras que otras, como la prostaglandina, los sensibilizan. Los nociceptores activados producen un potencial de acción.

Transmisión del Potencial de Acción

El potencial de acción es conducido por las fibras nerviosas, ya sean C o A delta, y llegan al asta posterior de la médula espinal. Sin embargo, la primera neurona no está en contacto íntimo con la segunda, sino que están separadas por un espacio. Por lo que el pasaje del potencial de acción de una neurona a otra es a través de un mediador, un neurotransmisor (NT).

La segunda neurona lleva el potencial hacia el Sistema Nervioso Central (SNC), específicamente al tálamo y la corteza, donde se produce la percepción y la reacción dolorosa.

Modulación del Dolor

Se puede modular el dolor a nivel periférico impidiendo que se liberen las sustancias algógenas como prostaglandinas, bradicininas, histaminas, etc.

A nivel central, se puede evitar la transmisión a la segunda neurona (médula espinal) o a nivel de la corteza cerebral.

Formación de Sustancias Algógenas

Las sustancias sensibilizadoras, como las prostaglandinas, se forman a partir del ácido araquidónico de la membrana de fosfolípidos gracias a la ciclooxigenasa.

El dolor es producto de dos sistemas: uno que trata de producirlo y otro de inhibirlo.

Transmisión al Asta Posterior de la Médula

Existen sustancias sensibilizadoras o activadoras de nociceptores periféricos. Estas sustancias se transmiten hacia el asta posterior de la médula, donde se hace la conexión con la segunda neurona. Aquí, en el ganglio dorsal, se producen los receptores, así como también los opiáceos endógenos. Desde los ganglios, la señal se conduce de forma retrógrada hacia la periferia y también hacia el SNC. El nervio puede conducir en ambos sentidos, pero lo que hace que el impulso viaje en un solo sentido es la sinapsis.

Estas neuronas son pseudounipolares, tienen un solo axón con dos ramas: una distal, que trae información de un órgano sensorial, y otra proximal, que actúa como dendrita llevando la información hacia el SNC.

Receptores Opioides y Neurotransmisores del Dolor

Los receptores opioides se encuentran tanto a nivel presináptico (70%) como postsináptico (30%). Los opioides estabilizan la membrana neuronal y, de esta forma, impiden la liberación de los neurotransmisores a ese nivel (glutamato, péptidos como la sustancia P, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina y neurocininas). Estos van a actuar a nivel de la segunda neurona (asta dorsal de la médula) en los receptores NMDA y AMPA, siendo este último el más sensible, con un umbral mucho más bajo. Cuando se produce una lesión y se libera glutamato, este actúa inmediatamente sobre el receptor AMPA. Como consecuencia, se inducen protooncogenes y luego la liberación de genes que codifican más receptores del dolor.

Fibra C - presináptico.

Cuando el estímulo es más duradero o más intenso, se liberan paralelamente otras sustancias como el PRGC y neurocininas. Normalmente, el receptor NMDA está bloqueado por el magnesio, pero el magnesio es desplazado por las neurocininas (NKA). Se cree que el receptor NMDA es el responsable del dolor neuropático y también participa en la tolerancia a los opioides.

Cascada Celular y Producción de Prostaglandinas

Cuando se produce la activación de los receptores, se inicia una cascada celular que lleva al aumento del calcio intracitoplasmático, lo cual activa algunas enzimas calcio-dependientes, como por ejemplo la ciclooxigenasa, cuya activación inicia la producción de prostaglandinas (PG).

Recuerde que estamos a nivel de la médula (eso es SNC). Los AINE también participan en el SNC.

Otra enzima calcio-dependiente es la óxido nítrico sintetasa (NOS) que libera óxido nítrico. Si se activa la NOS, hay una mayor liberación de los mediadores del dolor. Se vuelve un círculo vicioso y lo hace crónico. Por otro lado, la liberación de las PG hace que aumente la sensibilidad y el dolor se vuelve más intenso (hiperalgesia).

Vía Descendente: Encefalinas y Opioides Endógenos

La vía descendente está mediada por las encefalinas, los opioides endógenos que modulan a este nivel de los receptores opioides, estabilizando la membrana e impidiendo la liberación del glutamato. También estabilizan la membrana de la segunda neurona, reduciendo la potencia de los transmisores que ya se liberaron, es decir, la vuelven menos sensible y se necesita más cantidad de transmisores para activar los receptores y producir dolor.

Lesión del Nervio y Colecistoquinina (CCK)

Cuando hay estimulación a nivel periférico, se produce liberación de la sustancia P que produce dolor. En cambio, cuando hay lesión del nervio, se produce principalmente CCK, que antagoniza el efecto de los opioides a nivel de la médula.

Al estar lesionado el nervio, y siendo a través de este por donde deben pasar los receptores opioides (que se sintetizan en el ganglio), se produce una reducción de los receptores, por un lado; y por otro, aumenta la CCK, que es antagonista de los opioides.

Moduladores Descendentes: Serotonina y Noradrenalina

El otro modulador descendente es la 5-hidroxitriptamina (serotonina-5HT) y la noradrenalina. Es por eso que aquellos fármacos que inhiben la recaptación de serotonina o noradrenalina se utilizan en el tratamiento del dolor. Por ejemplo, los antidepresivos impiden la recaptación de 5-HT y noradrenalina, lo que aumenta su concentración en la hendidura sináptica, potenciando sus acciones.