Principios de Farmacología: Receptores, Vías Dopaminérgicas y Psicofármacos

Conceptos Fundamentales en Farmacología

Modulador alostérico: Se une a un sitio distinto del receptor. Puede ser positivo (aumenta la acción del neurotransmisor) o negativo (la dificulta).

Potencia vs. Eficacia:

• Mayor potencia: Menor dosis necesaria (CE50 baja).
• Mayor eficacia: Mayor efecto máximo alcanzable.
• Índice Terapéutico (IT): Dosis máxima no tóxica / Dosis efectiva mínima. A mayor IT, mayor seguridad.

Vías Dopaminérgicas: Implicaciones en Adicción y Esquizofrenia

• Mesolímbica (ATV → Accumbens): Sistema de recompensa y placer. La hiperactividad se asocia con los síntomas positivos de la esquizofrenia (delirios, alucinaciones). Todas las drogas aumentan la dopamina (DA).
• Mesocortical (ATV → CPF): Funciones ejecutivas. La hipofuncionalidad se relaciona con los síntomas negativos y cognitivos.
• Nigroestriada: Control motor. Su alteración por fármacos causa efectos extrapiramidales (EPS).
• Tuberoinfundibular: Regulación hormonal (prolactina).

Mecanismos de Acción de Sustancias Psicoactivas

Opiáceos (Heroína)

"Inhiben la inhibición". Actúan como agonistas de los receptores mu en interneuronas GABA, inhibiéndolas. Al no haber GABA, el ATV se despolariza y libera DA en el núcleo accumbens.

Nicotina

Agonista en receptores nicotínicos (ACh) alpha4beta2 en el sistema de recompensa. Se desensibilizan rápidamente (aprox. con 1 mg, con una duración de 45 min), causando el craving al volver a su estado de reposo.

Cocaína

Inhibe el transportador de recaptación de DA (DAT), actuando como agonista indirecto, lo que provoca un exceso de DA en el espacio sináptico.

Clasificación de Psicofármacos

Ansiolíticos (Benzodiazepinas - BZD)

Moduladores alostéricos positivos del receptor GABAa. Provocan la apertura del canal de Cl- en presencia de GABA, hiperpolarizando la neurona. Presentan una curva dosis-respuesta asintótica (efecto máximo = anestesia), lo que las hace más seguras comparadas con los Barbitúricos (curva lineal con riesgo de coma o muerte).

Antidepresivos (ISRS)

Bloquean las bombas de recaptación de 5-HT (serotonina). El efecto tarda de 2 a 4 semanas, ya que requiere tiempo para realizar una regulación a la baja (down-regulation) de los autorreceptores ante el exceso de 5-HT.

Antipsicóticos

• Típicos (Clásicos): Antagonistas de D2. Reducen síntomas positivos, pero causan fuertes efectos extrapiramidales (EPS) como distonía y parkinsonismo.
• Atípicos: Antagonistas de D2 y de 5-HT2A. El bloqueo de la 5-HT en el CPF promueve la liberación de DA, lo que mejora los síntomas negativos/cognitivos y reduce significativamente los EPS.

Adaptación Neuronal: Tolerancia y Abstinencia

Tolerancia: El exceso crónico de DA provoca que el cerebro destruya receptores para compensar (down-regulation de D2).

Abstinencia: La escasez de receptores D2 genera anhedonia (incapacidad de sentir placer normal), lo que deriva en craving.