Mutaciones Genéticas: Tipos, Efectos y Hemoglobinopatías (Anemia Falciforme y Talasemias)

Mutación:

- Cualquier cambio en la secuencia de un nucleótido o en la organización del ADN.

- Existen 3 tipos de mutaciones:

• * Mutaciones genómicas:
  • Afectan el número de cromosomas y están producidas por errores en la segregación.
  • Generan aneuploidías cromosómicas, mutaciones con mayor frecuencia en los seres humanos.
  • Tasa de error de segregación de una por cada 25-50 divisiones celulares meióticas.
  • Se detectan mediante el análisis de cariotipo. Ejemplo: trisomía del par 21.
• * Mutaciones cromosómicas:
  • Alteran la estructura de un cromosoma en concreto, implicando solo un segmento de un cromosoma.
  • Tasa aproximada de una reordenación por cada 1.700 divisiones celulares.
  • Ejemplos: translocaciones, inserciones, pérdida de segmentos.
• * Mutaciones génicas:
  • Alteran genes en concreto.
  • Se originan por 2 mecanismos: error producido durante el proceso normal de replicación del ADN o un fallo en la reparación del ADN dañado.
  • Algunas son espontáneas, otras son inducidas por agentes físicos o químicos (mutágenos). Son difíciles de detectar.
  • Pueden afectar a cualquier región, ya sea el promotor, las regiones no traducidas, los exones o los intrones. Esto afecta el fenotipo (la proteína).

Tipos de mutaciones:

- Génicas puntuales: afectan a un solo nucleótido. Pueden ser sustituciones, deleciones o inserciones.

- Las mutaciones puntuales afectan a la proteína final.

Sustitución de nucleótido

• * Mutación de cambio de sentido: la mutación puntual puede alterar el código en un triplete de bases y causar la sustitución de un aminoácido por otro en el producto génico. Puede ocurrir también en regiones 5’ o 3’.
• * Mutación que genera una terminación prematura de la traducción: sustitución del codón normal por un codón de terminación en uno de los 3 codones de terminación (mutación sin sentido).
• * Mutación del procesamiento del ARNm: puede originar errores en los sitios de corte y empalme (splicing) de genes clave. Puede dar lugar a sitios donantes.
• * Mutación de puntos críticos: transición (purina por otra purina) o transversión (purina por pirimidina).

Deleciones e inserciones

• - Pueden cambiar toda la secuencia de aminoácidos.
• * Pequeñas: el número de bases implicadas no es múltiplo de 3.
• * Grandes: pueden ser detectadas por Southern Blot. Ejemplos: distrofia de Duchenne y neurofibromatosis tipo 1.

Efecto de la recombinación

• * Familia ALU: hipercolesterolemia familiar.
• * Entrecruzamiento desigual: responsable de la deleción de uno de los genes de la alfa-globina en la alfa-talasemia y posiblemente en variantes con daltonismo y hemofilia A.

Tasa de mutación (TM):

- Número de nuevas mutaciones por locus por generación.

* Criterios para detectar nuevas mutaciones:

• - Incidencia de casos nuevos y esporádicos de una enfermedad genética autosómica dominante o ligada al X.
• - Que tenga penetrancia completa.
• - Fenotipo reconocido con claridad en el momento del nacimiento o poco después.

Gen de la beta-globina

• - La expresión del gen solo está controlada parcialmente por el promotor y por 2 potenciadores en el ARN.
• - La cadena de la beta-globina es un polipéptido de 146 aminoácidos codificado por un gen de 1,6 kb situado en el brazo corto del cromosoma 11.
• - Una deleción de gran tamaño antes del complejo beta-globina elimina un dominio (región de control del locus, LCR) que comienza en dirección 5’ del gen de la globina.
• - La existencia de estos pacientes demuestra que el LCR es necesario para la expresión de todos los genes del grupo de la beta-globina en el cromosoma 11.

Efectos de la mutación sobre la función de las proteínas

- Existen 4 posibles efectos distintos sobre la función de las proteínas:

• * Pérdida de función: consecuencia de alteraciones en las secuencias codificantes, reguladoras o críticas de un gen, principalmente debido a sustitución de nucleótidos, deleción, inserción o reordenamiento. Secuencia alterada: secuencia codificante (exón), reguladora (intrón) o críticas. Ejemplo: albinismo.
• * Ganancia de función: aumenta una función normal de una proteína (acondroplasia, Hb de Kempsey) o incrementa la producción de una proteína normal (Alzheimer).
• * Adquisición de una nueva propiedad: provoca un cambio en la secuencia de aminoácidos que confiere a la proteína una propiedad nueva sin que necesariamente se alteren sus funciones normales. Ejemplo: anemia falciforme.
• * Expresión heterocrónica (momento erróneo) y expresión ectópica (lugar equivocado): altera las regiones reguladoras de un gen, causando su expresión inadecuada en el tiempo o en el lugar. Ejemplo: Hb F en el adulto.

Hemoglobina (Hb)

• - Contiene 4 subunidades: 2 cadenas alfa y 2 beta. Cada subunidad posee una cadena polipeptídica, la globina, y un grupo prostético (el grupo hemo).
• - En las regiones 42 (grupo hemo) y 92 se fija el grupo hierro de forma covalente.
• - Se codifican las cadenas alfa y beta en distintos cromosomas: alfa en el 16p y beta en el 11p.

Desarrollo de la hemoglobina

• - Los genes de los conjuntos alfa y beta están dispuestos en la misma orientación de transcripción y en el mismo orden en el que se expresan de manera cronológica durante el desarrollo.
• - La síntesis embrionaria de la globina tiene lugar en la vesícula vitelina (entre la 3.ª y la 8.ª semana de gestación). Alrededor de la 5.ª semana, el sitio principal de eritropoyesis es el hígado fetal.
• - La Hb F es predominante durante toda la vida y constituye aproximadamente el 70 % de toda la Hb presente en el momento del nacimiento; en la vida adulta, la Hb F representa menos del 1 % del total de Hb.
• * Hb Gower (primeras 3 semanas de desarrollo): ζ2ε2, compuesta por 2 cadenas zeta y 2 de épsilon, porque la sangre que se produce es del saco vitelino.
• * Hb F (5.ª-6.ª semana de desarrollo): comienza primero desde el tejido extraembrionario, compuesta por 2 cadenas alfa y 2 gamma.
• * Hb A (al nacer): Hb A2 (α2δ2) y Hb A (α2β2).

Hemoglobinopatías

- Pueden clasificarse en 3 grandes grupos, según si la mutación altera la proteína de la globina, su síntesis o el cambio de globina durante el desarrollo embrionario:

• * Variantes estructurales: alteran el polipéptido de la globina sin influir en su grado de síntesis (cambian su estructura y función). Causan anemia hemolítica. Son generadas principalmente por mutaciones puntuales y, como consecuencia, cambia la naturaleza del aminoácido presente en el codón. Ejemplo: anemia falciforme.
• * Talasemias: se produce una reducción de la síntesis de una o más cadenas de globina, lo que origina un desequilibrio en las cantidades relativas de las cadenas alfa y beta.
• * Persistencia hereditaria de la Hb F: grupo de cuadros clínicos benignos e interesantes, porque alteran el cambio perinatal de síntesis de globina gamma y beta.

Anemia falciforme (HbS)

• - Se origina por una sustitución de un solo nucleótido que cambia el codón del sexto aminoácido de la beta-globina de ácido glutámico a valina (GAG → GTG: Glu6Val).
• - Tiene gran incidencia en las regiones africanas.
• - El genotipo falciforme es HbSS (homocigoto) y el normal es HbAA; el heterocigoto es HbAS.
• - Es autosómica recesiva: 2 heterocigotos tienen un 25 % de probabilidad en un cruzamiento.

Hemoglobina C (HbC)

• - Se debe a una sustitución en la sexta posición de la cadena beta, donde un ácido glutámico es sustituido por una lisina (Glu6Lys). La Hb C es menos soluble que la Hb A.
• - Tiende a cristalizar en los eritrocitos, reduciendo su deformabilidad en los capilares y causando así un leve trastorno hemolítico.
• - Este tipo de anemia se hereda de forma autosómica dominante.

Anemia hipocrómica microcítica

- Los eritrocitos se ven más pequeños, pálidos y comienzan a destruirse.

Talasemias

• - Si existe ausencia de cadenas alfa, habrá una precipitación de cadenas beta.
• - En la beta-talasemia, precipitan las cadenas alfa.
• - En la alfa-talasemia, precipitan las cadenas beta.
• - Se comienzan a utilizar otros huesos para la hematopoyesis (huesos planos), por eso en los casos de talasemia grave se producen cambios en el cuerpo.
• - La transfusión funciona hasta cierto punto.

Hidropesía fetal

• - Consecuencia patológica de la alfa-talasemia.
• - Cuando no están presentes las cadenas alfa (las 4 cadenas alfa), se produce esta condición. Está ligada al cromosoma 16.
• - No se origina la Hb y no se oxigenan los tejidos.

* Talasemia: conjunto de trastornos monogénicos que afectan la síntesis de hemoglobina, en los que una mutación reduce la síntesis o la estabilidad de las cadenas de las globinas α o β, originando talasemia α o β, respectivamente.