¿Qué enzima inactiva las penicilinas y cefalosporinas?

La beta-lactamasa, que abre el anillo beta-lactámico de estos antibióticos. Puede salir de la bacteria y degradar el antimicrobiano en el medio cercano.

¿Por qué las bombas de eflujo no afectan a la penicilina?

La penicilina actúa sobre la pared celular y no necesita llegar al citoplasma, por lo que el eflujo no suele ser un mecanismo relevante frente a ella.

¿Qué es una bacteria competente?

Es una bacteria, Gram positiva o Gram negativa, capaz de captar un plásmido de resistencia por transformación.

Mecanismos de resistencia bacteriana: porinas, LPS, enzimas y bombas de eflujo

Resumen

El documento describe los principales mecanismos por los que las bacterias resisten a los antimicrobianos: alteraciones de la permeabilidad de la membrana, síntesis de enzimas inactivantes, modificación de vías metabólicas y bombas de eflujo. También explica cómo se transfieren genes de resistencia mediante la transformación, con diferencias entre bacterias Gram positivas y Gram negativas.

Puntos clave

En bacterias Gram negativas, la modificación de porinas y de lipopolisacáridos (LPS) reduce la entrada del antibiótico.
La beta-lactamasa abre el anillo beta-lactámico e inactiva penicilinas y cefalosporinas.
Las sulfonamidas compiten con el PABA e impiden la síntesis de ácido fólico; algunas bacterias resisten por vías alternas.
Las bombas de eflujo expulsan el antimicrobiano del citoplasma; afectan sobre todo a fármacos que actúan en ribosomas o material genético (tetraciclinas, macrólidos, quinolonas).
Los antibióticos que actúan en la pared celular (penicilina, vancomicina, cefalosporinas) no suelen sufrir eflujo porque no necesitan llegar al citoplasma.
La transformación es un mecanismo de adquisición de genes de resistencia; la bacteria que la realiza se llama competente y es el mecanismo menos frecuente de transferencia de resistencia.

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Mecanismos de resistencia bacteriana

1. Alteraciones de la permeabilidad de la membrana (permeabilidad reducida)

En bacterias Gram negativas: modificación de las porinas. Hay medicamentos que seleccionan por cuál porina entran; si se modifican, la porina puede cerrarse y el antibiótico no puede entrar.

Lipopolisacáridos (LPS): presentes en las proyecciones externas de la pared de las bacterias Gram negativas. Si se alteran los LPS (por ejemplo, por genes codificados en un plásmido que indican la modificación), éstos pueden ligarse y modificarse, creando una barrera que impide el paso del antibiótico.
Porinas: son específicas para cada antibiótico en cada microorganismo. Cuando el material genético ordena la modificación de porinas o la alteración de lipopolisacáridos, ese material genético puede estar como episoma. La proteína Tet suele estar codificada por plásmidos y contribuye a la resistencia frente a determinadas clases de antimicrobianos.

2. Síntesis de enzimas que inactivan medicamentos

La síntesis de enzimas inactivantes impide que el medicamento llegue a su objetivo. Por ejemplo, la síntesis de beta-lactamasa abre el anillo beta-lactámico e inactiva penicilinas y cefalosporinas. Estas enzimas pueden salir de la bacteria y, en el medio inmediato, cuando se acerca el antimicrobiano, lo degradan y lo inactivan.

Modificación de porinas y lipopolisacáridos: origen genético

Modificación de porinas y de lipopolisacáridos → codificados por loci de ADN.
Mutaciones de origen cromosómico → cambios en la secuencia que afectan permeabilidad.
Proteína Tet → codificada por plásmidos.

4. Modificaciones de diversas vías metabólicas

Ejemplo: bacterias entéricas y Staphylococcus aureus pueden presentar resistencia a las sulfonamidas. Las sulfonamidas impiden la síntesis de ácido fólico (actúan compitiendo por el PABA), que es precursor para la síntesis de ADN, provocando la muerte bacteriana. Las sulfonamidas bloquean la vía principal de síntesis de ácido fólico; sin embargo, por vías alternas la bacteria puede, en algunos casos, sintetizar ácido fólico y sobrevivir.

5. Promoción de eflujo

El mecanismo de eflujo consiste en bombas que expulsan activamente el antimicrobiano fuera del citoplasma bacteriano, impidiendo que llegue a su sitio de acción. Este mecanismo suele darse con antimicrobianos que actúan a nivel de los ribosomas o del material genético (por ejemplo, tetraciclinas, cloranfenicol, quinolonas y macrólidos). Todos aquellos antimicrobianos que deben llegar al citoplasma pueden ser afectados por este mecanismo.

Ejemplos de bacterias con bombas de eflujo: E. coli, Staphylococcus aureus, bacterias entéricas y especies de Neisseria. En contraposición, en antibióticos que actúan en la pared celular (penicilina, vancomicina, cefalosporinas) no suele ocurrir el eflujo porque no necesitan llegar al citoplasma para ejercer su acción.

Recombinación (transformación)

La transformación es uno de los mecanismos de adquisición de genes de resistencia. A continuación se describen diferencias entre bacterias Gram positivas y Gram negativas en este proceso:

Bacterias Gram positivas

La membrana citoplasmática es semipermeable y altamente selectiva; compuestos con peso molecular mayor a 10 kDa no pasan fácilmente. El plásmido es más grande y no puede atravesar completo; pasa hasta la pared. Las membranas citoplasmáticas sintetizan endonucleasas de restricción que cortan el plásmido en pequeños segmentos ordenados y precisos que van pasando. En el citoplasma se unen (reconstitución de doble cadena) y se produce una integración estable. Las nucleasas digieren de forma sistemática y controlada: digieren una de las hebras del plásmido (quedando parte afuera) y la segunda digestión se produce en el cromosoma, donde digieren otro segmento; queda un pequeño segmento dentro de una sola hebra de ADN en la que las bases expuestas tienen que ser complementarias al fragmento de plásmido que queda. Cuando ese fragmento de plásmido encaja con el cromosoma se forma un heteroduplex y queda un ADN estable: la bacteria se hace resistente.

Bacterias Gram negativas

Presentan en su membrana una serie de proteínas que seleccionan un pequeño segmento de bases del plásmido (de una sola de las hebras del plásmido; las demás se quedan afuera y son degradadas por nucleasas) y lo introducen en el citoplasma. Se produce una digestión en el cromosoma de manera que queden las bases expuestas y complementarias, formándose el heteroduplex. Toda bacteria receptora (Gram positiva o Gram negativa) que capte el plásmido de resistencia por el mecanismo de transformación se denomina bacteria competente. Este es el mecanismo menos frecuente de transferencia de resistencia.