Aminas vasoactivas y mediadores químicos de la respuesta inflamatoria

Aminas vasoactivas

• Los mecanismos involucrados en la liberación de aminas y de otros agentes farmacológicos, por las células cebadas, basófilos y plaquetas pueden considerarse de dos tipos:

– Mediadores preformados; los de los gránulos de las células cebadas. – Mediadores de nueva formación; los cuales son sintetizados rápidamente y son liberados pocos minutos después de la estimulación por el antígeno.

Histamina • Se ha considerado como el elemento más importante en el inicio de la reacción inflamatoria y es esencial en las inflamaciones de tipo alérgico mediada por inmunoglubulinas E (IgE).• Las células cebadas son los principales reservorios de histamina, se encuentran en el tejido conjuntivo, cerca de los vasos sanguíneos, también hay en los basófilos, plaquetas y en la mucosa del estómago.• La liberación de las aminas por las células cebadas ocurre generalmente como respuesta a: – Agresión física – Agentes químicos – Acción de las anafilatoxinas – Acción de IgE y su antígeno

Serotonina

• Se encuentra en el sistema enterocromafín del aparato gastrointestinal, cerebro y las plaquetas.

• Provoca contracción del músculo liso, aumenta permeabilidad y estimula terminaciones nerviosas produciendo dolor.

• Es inactivado por la monoamina oxidasa, y los antagonistas naturales a la permeabilidad dada por serotonina son las catecolaminas, adrenalina y noradrenalina.

Lípidos ácidos-Metabolitos del acido araquidónico, Tromboxanos, Prostaglandinas, Protaciclinas

Los metabolismos del ácido araquidónico tienen funciones importantes en el proceso inflamatorio como vasodilatación, aumento de la permeabilidad celular, coagulación, trombosis, dolor y su liberación produce efectos en diversos sistemas del organismo.

Desde el punto de vista farmacológico, los derivados del ácido araquidónico son bloqueados por diversos antiinflamatorios. Una vez activado el ácido araquidónico, este puede seguir dos rutas metabólicas:

- Lipooxigenasa que da lugar a los leucotrienos - Ciclooxigenasas (COX1, COX 2) que forman a tromboxanos, prostaglandinas y prostaciclinas

La ciclooxigenasa (COX) es la enzima clave en la síntesis de las prostaglandinas, a través de la oxidación del ácido araquidónico. Las prostaglandinas realizan tanto funciones relacionadas con la homeostasis de diversos órganos como con el dolor, la inflamación y el desarrollo de neoplasias.

Tromboxanos Este compuesto también es un derivado de ácido araquidónico, que es transformado inicialmente por la enzima ciclooxigenasa para formar PGH2, y aquí la sintasa-tromboxano-A2 produce el tromboxano A2 (TXA2).

La principal fuente de esta substancia son las plaquetas. TXA2 es un potente vasoconstrictor y que además promueve la aglutinación de plaquetas. Las acciones de TXA2 son neutralizadas por la prostaciclina o PGI2.

Prostaglandinas (PG)• Están distribuidas ampliamente en las células, se han clasificado por letras E,F,A,D,I y B.• Las PG mas importantes en el proceso inflamatorio son las PGE, liberadas por macrófagos y PGI, llamadas protaciclina, producida por los vasos sanguíneos.

Las prostaglandinas producen •Incremento en la permeabilidad vascular (PGE, PGI) •Dilatación arteriolar (PGE1) •Dolor (PG1, PGE2) •Potencialización de la capacidad de la histamina y bradicinina para producir edema •Fiebre (PGE

Prostaciclinas Actúan principalmente previniendo la formación y agregación plaquetaria en relación con la coagulación de la sangre. Es también un vasodilatador eficaz.

Lipooxigenasas Leucotrienos son lípidos derivados del ácido araquidónico y transformados por la acción de la lipooxigenasa. Se les localiza en ciertos tipos de células como leucocitos y epitelio bronquial. Estas substancias son potentes quimiotácticos e incrementan la permeabilidad vascular al provocar una lenta y prolongada contracción del músculo liso, su acción es más intensa que la de histamina.

Pueden ser importantes en ciertas reacciones alérgicas, donde los cambios en la permeabilidad son acentuados.

COMPONENTES DE COMPUESTOS LISOSÓMICOS Los lisosomas de neutrófilos, macrófagos y otras células, incluyendo plaquetas, durante el proceso de fagocitosis o después de su muerte, liberan componentes lisosómicos, que actúan como mediadores potenciales de la inflamación.

Estos mediadores se clasifican en: - Proteínas catiónicas - Proteasas ácidas - Proteasas neutras

PROTEÍNAS CATIÓNICAS Son proteínas con actividad enzimática que incrementan la permeabilidad vascular indirectamente, al provocar degranulacion de las celulas cebadas.

También actúan como factores quimiotácticos para fagocitos mononucleares y como pirógenos endógenos.

-Factor imovilizante de neutrofilos (FIN) que inhibe la movilidad de estos.

PROTEASAS  ÁCIDAS Estos compuestos degradan la membrana basal y otras proteínas.

La función primaria de estas enzimas es en la digestión intracelular de las substancias fagocitadas, y su actividad extracelular provocando daño a celulas adyacentes junto con las proteasas neutras.

Provocar la liberación de leucocininas del plasma, activando los mediadores de cininas.

PROTEASAS NEUTRAS De considerable importancia en la patogénesis del daño tisular, desde la formación de abscesos hasta la creación de condiciones esenciales como la reacción de Arthus, la nefritis nefrotóxica, o diferentes formas de artritis, arteritis y enfisema pulmonar.

Los principales efectos de estas enzimas son la degradación de colágena, elastina, membrana basal del glomérulo, cartílago y fibrina. Estas sustancias generan fragmentos quimiotácticos de los factores del complemento (C5a, C5,6,7).

Los productos lisosómicos liberados por las celulas surgen principalmente por dos mecanismos:

Liberación citotóxica: originada por la muerte o por daño de la membrana.

Liberación secretora: ocurre durante la fagocitosis, como sería la fagocitosis frustada o la endocitosis invertida.

PRODUCTOS DE LINFOCITOS Citocinas: son polipéptidos secretados por múltiples celulas en respuesta a diversos estímulos. Tienen sitios de unión específicos en determinados tejidos por lo que se les considera actividad hormonal.

Producidas por monocitos, macrófagos y algunos tipos de linfocitos T.

Sus efectos mas importantes son: Aumento de la permeabilidad vascular Atracción de leucocitos Fiebre Inapetencia Lasitud

Las principales linfocinas se han agrupado en interleucinas o citocinas; estos mediadores tienen una gran capacidad para provocar quimiotaxis, multiplicación y diferenciación celular, necrosis de tejidos y actividad antiviral

DIVERSOS Pirógenos endógenos: agentes que inducen la presentación de fiebre. Son proteínas liberadas por leucocitos.

Factores involucrados en la granulopoyesis y leucocitosis. Las concentraciones de neutrófilos en sangre, dependen de la liberación de varios mediadores, como:

- Factores liberados por neutrófilos: inducen un incremento de neutrófilos en sangre, por liberación de células preformadas de la medula hematopoyética de los huesos.

Factores inhibidores de granulopoyesis: inhiben la proliferación de precursores de granulación.

Aumento de permeabilidad vascular, dado por cininas y aminas vaso activas y prostaglandinas.

Infiltración leucocitaria: producida por el sistema del complemento, especialmente fracción 5.

Daño celular: producido por productos lisosómicos.

ALTERACIONES CELULARES DE LA INFLAMACIÓN

La infiltración celular predominante en la etapa aguda del proceso inflamatorio es la de los neutrófilos, y en las siguientes etapas predominan los macrófagos. Para que las células salgan del torrente circulatorio hacia el sitio dañado se requieren cambios secuenciales que en conjunto dan como resultado la fagocitosis y destrucción del agente agresor.

Se describirán cada uno de ellos: 1) Marginación  y pavimentación. 2) Emigración y marginación. 3) Quimiotaxis. 4) Acumulación o agregación 5) Fagocitosis.

Marginación  y pavimentación.

Provocan modificaciones de la circulación laminar de la sangre donde los elementos celulares que normalmente están en el flujo central se distribuyen y se orientan a la periferia, de modo que se aproximan a las paredes de los vasos y entran en contacto con el endotelio.

Las células al estar en contacto con el endotelio y auxiliadas por el incremento de la presión hidrostatica a causa de la hiperemia, empuja a los leucocitos hacia la pared de los vasos, donde se adhieren firmemente, formando una capa de células que cubren al endotelio. Principalmente se da en venas y capilares.

Emigración y marginación

La emigración es el proceso mediante el cual los leucocitos salen de los vasos al tejido perivascular.

La marginación es el proceso por el cual los leucocitos llegan del tejido perivascular al sitio de la lesión.

Quimiotaxis

Es el movimiento direccional de una célula hacia una substancia química. Los principales factores quimiotacticos para los neutrófilos son: - liberadores por el sistema del complemento (C5a, C5, C6, C7). - Productos bacterianos. - La calicreina, destrucción de la colágena. - Derivados de la fibrinólisis - Degradación proteolítica

Acumulación o agregación

Es la agregación de leucocitos en el foco de inflamación. Como resultado de la quimiotaxis.

Fagocitosis.

Es la ingestión intracitoplasmática de partículas de mas d un micrómetro, y se habla de pinocitosis cuando las partículas son de menores de un micrómetro.

Paredes capilares normales

 Normalmente, las paredes de los capilares y vénulas son permeables al agua y eritrocitos, pero no a las proteínas y moléculas de gran tamaño.  En situaciones normales hay un rápido intercambio entre el agua intravascular y extravascular, un 70% del agua de la sangre cruza las paredes del vaso en pocos minutos y es remplazada por agua del espacio intersticial. Barreras que se deben tomar en cuenta  Células endoteliales  Membranas basal  pericitos

Paredes capilares normales

 El capilar esta formado básicamente por células endoteliales y membrana basal muy unidas aun pueden existir espacios dejando el paso para pequeñas proteínas y moléculas mas grandes. Variando el tipo de endotelio.

Mediadores químicos de la respuesta inflamatoria

• La respuesta o reacción inflamatoria desencadenada por la acción del agente agresor se da por liberación de mediadores químicos.

• Estos varían en su estructura química, mecanismo de liberación y acción. • Liberadores del plasma: – Cininas – Complemento – Coagulación

• Liberados por tejido o células – Aminas vasoactivas – Lípidos ácidos – Componentes de compuestos lisosómicos – Productos de linfocitos – Etc.

Sistema de las cininas

• Las cininas son polipéptidos derivados de una proteína precursora (cininógeno), la activación de este sistema produce principalmente bradicinina.

• Acción de las cininas: – Provocan la contracción del músculo liso estravascular – Provocan vasodilatación – Potentes mediadores que incrementan la permeabilidad por la vía de la histamina – Estimula terminales nerviosas produciendo dolor y dilatación artereolar por reflejo axonal – Promueve la adherencia de leucocitos al endotelio y su salida – Provoca la liberación de histamina de las células cebadas.

Calicreínas y plasmina

• Las calicreínas: Son mediadores químicos relacionados con la formación de cininas que son quimiotácticas para neutrófilos y basófilos.

• Las plasmina: El plasminógeno es un precursor inactivo y componente normal de la proteína plasmática y puede ser convertido en plasmina por acción de la calicreína, factor XII de la coagulación, cininas bacterianas y ciertos elementos tisulares.

Plasmina

 Es una enzima proteolítica que digieren la fibrina y otras proteínas plasmáticas, también activan a los componentes del complemento.  Actividad anticoagulantes  Incremento de la permeabilidad vascular por varios mecanismos: puede actuar directamente sobre el cininogeno y liberar cinina.