Mecanismos de la Hemostasia Plasmática y Cascada de Coagulación

El componente plasmático de la hemostasia se define como el conjunto de proteínas disueltas en el plasma que se relacionan en su totalidad con el ensamblaje final del coágulo definitivo y su respectivo proceso de contrarregulación.

Sitio de Síntesis Orgánica • Endotelio Vascular: Sintetiza Factor Tisular (Tromboplastina / Factor III) y el Factor VIII. • Parénquima Hepático (Hígado): Es el centro metabólico principal de la coagulación. Sintetiza los Factores I, II, V, VII, IX, X, XI, XII y XIII.

Comportamiento en la Coagulación (Factores de Consumo)

• Factores que se consumen: los Factores I, II, V y VIII. Durante el proceso de polimerización y formación del coágulo, se agotan por completo en el plasma circulante.

Dependencia de Vitamina K • Factores que dependen de Vitamina K:
Los Factores II, VII, IX y X requieren de la presencia de vitamina K como cofactor indispensable para su correcto funcionamiento biológico en la cascada.

Estabilidad en Plasma • Labilidad: Los Factores V y VIII son sumamente lábiles, degradándose con extrema facilidad ante variaciones térmicas o de almacenamiento.
Activación por Contacto • Factores que poseen Fase de Contacto: Factor XII, el Factor XI, la precalicreína y el cininógeno de alto peso molecular (KAPM). Su iniciación se produce por contacto directo con superficies cargadas negativamente.

Clasificación Enzimática

Todos los factores activados son serín-proteasas, y actúan como enzimas proteolítías de esta familia, excepto: • Glucoproteínas cofactores: Los Factores V y VIII no poseen actividad enzimática directa, sino que actúan como cofactores esenciales de aceleración. • Transglutaminasas: El Factor XIII actúa como una enzima capaz de formar enlaces cruzados covalentes (transglutaminación).

Sistema Extrínseco cascada de coagu

 Para que el Factor X pueda activarse hace falta no solamente la expresión del Factor Tisular por la lesión del colágeno, genere la activación del Factor VII en presencia de Ca++ y este active al X, sino que el Factor Xa necesita Ca++ para producir la transformación de Protrombina a Trombina y que esta genere la conversión a su vez de Fibrinógeno en Fibrina (monómero) Por otro lado la Trombina no solo produce esta conversión, sino que se encarga de activar al Factor XIII, que es el factor estabilizante de la Fibrina y así pasa de ser monómeros adheridos en forma de enlaces electrostáticos, a un polímero estable. La Trombina también se encarga de activar al Factor V, que contribuye a potenciar la conversión de protrombina a Trombina.

Sistema Intrínseco
Es llamado Sistema Intrínseco o de activación por contacto, la activación del Factor XII, que puede ocurrir vinculada a presencia de Precalicreína y KAPM. Este Factor XIIa, activará el Factor XI, que en presencia de Ca++, activará al Factor IX, que a su vez activa al Factor X. El Factor Xa necesita Ca++ para producir la transformación de Protrombina a Trombina y que esta genere la conversión a su vez de Fibrinógeno en Fibrina (monómero) Por otro lado la Trombina no solo produce esta conversión, sino que se encarga de activar al Factor XIII, que es el factor estabilizante de la Fibrina y así pasa de ser monómeros adheridos en forma de enlaces cruzados, a un polímero estable. La Trombina también se encarga de activar al Factor V, que contribuye a potenciar la conversión de protrombina a Trombina. La misma Trombina, favorece la activación del Factor VIII que cntribuye a mayor activación del Factor IX, se establece un lazo que se considera un Factor de amplificación de la cascada. Se organiza de tal forma, que hay una producción sostenida de Trombina que sirve de catalizador del resto de las funciones. Donde sea necesaria la presencia de Ca++ para que los factores puedan funcionar de forma adecuada, hace falta la presencia de vitamina K. Esto debido a que para fijar el Ca++ hace falta transferencia de grupos carboxilos que pueden ser aportados por esta vitamina. 

Paso a Paso vías de cascada

Vía Extrínseca (Vía del Factor Tisular)

La lesión del endotelio expone el colágeno y expresa el Factor Tisular (Tromboplastina / Factor III). Este se une al Factor VII circulante en presencia de calcio, formando un complejo enzimático que activa directamente al Factor X.

Vía Intrínseca (Activación por Contacto)

La fase de contacto inicia al transformarse la precalicreína en calicreína gracias al cininógeno de alto peso molecular (CAPM). La calicreína activa al Factor XII. El Factor XII activado activa al Factor XI, que a su vez activa al Factor IX en presencia de calcio. Para que la vía intrínseca active adecuadamente al Factor X, se requiere el ensamblaje del Complejo Tenasa, integrado por: Factor IX activado (enzima), Factor VIII activado (cofactor), Calcio y Fosfolípidos plaquetarios (superficie de soporte).

Vía Común (Complejo Protrombinasa)

Una vez activado el Factor X, se ensambla en la membrana plaquetaria el Complejo Protrombinasa, compuesto por: Factor X activado, Factor V activado (potenciado previamente por la propia trombina)
, Calcio, Vitamina K (indirectamente, para la carboxilación de los factores) y Fosfolípidos plaquetarios. Este complejo cataliza de manera masiva la conversión de protrombina en trombina.

Formación y Estabilización de la Fibrina

La trombina cataliza el corte proteolítico del fibrinógeno en monómeros de fibrina.
Inicialmente, estos monómeros se alinean mediante enlaces electrostáticos débiles entre sus dominios D y E, conformando una red de fibrina inestable o no polimerizada. Para otorgar estabilidad estructural al coágulo, la trombina activa al Factor XIII (Factor estabilizante). El Factor XIII activado cataliza la formación de enlaces covalentes cruzados fuertes entre los dominios D de los monómeros vecinos, consolidando la malla de fibrina definitiva (fibrina polimerizada). Al ocurrir la fibrinólisis por acción de la Plasmina, esta actúa sobre los enlaces entre D y E, de forma tal que los productos de degradación están compuestos por Dímero D y el residuo E.

REGULACIÓN POR LA TROMBINA

La trombina no es un mero efector terminal que se encarga del corte proteolítico del fibrinógeno en monómeros de fibrina, siendo necesaria también para la activación del Factor XIII que ensambla los enlaces cruzados de la fibrina polimerizada. Sino que actúa como el catalizador principal de toda la cascada hemostática gracias a sus bucles de retroalimentación:

Bucle de Amplificación (Retroalimentación Positiva)

La trombina activa activamente a los factores V, VIII y IX. Esta activación potencia exponencialmente tanto al complejo tenasa como al complejo protrombinasa, asegurando una producción sostenida y masiva de más trombina, denominándose este fenómeno una Retroalimentación positiva de Trombina.

Activación Plaquetaria

La trombina es uno de los activadores fisiológicos más potentes de las plaquetas. Su acción estimula la degranulación y la exposición de fosfolípidos de membrana (sitio de anclaje para los complejos tenasa y protrombinasa). Potencia la formación del trombo primario a través de la agregación plaquetaria y expresión de fosfatidilserina. Sostiene la actividad procoagulante.

CONTRARREGULACION DE LA HEMOSTASIA

Fisiológicamente, todo sistema activador requiere de un mecanismo de contra-regulación que limite su expansión espacial y temporal. Cuando los niveles de trombina alcanzan un umbral crítico, se desencadenan tres sistemas inhibitorios principales para frenar el proceso:

1. Inhibidor de la Vía del Factor Tisular (TFPI)

El Inhibidor de la Vía del Factor Tisular (TFPI) bloquea de forma directa la actividad del complejo Factor Tisular-Factor VIIa y su capacidad de activar al Factor X, conteniendo la vía extrínseca en fases tempranas, lo que trae como consecuencia menor producción de Trombina y a su vez fibrina

. 2. Sistema de la Proteína C y Proteína S

La trombina libre activa el complejo de Proteína C+Proteína S que se une a una proteína transmembrana del endotelio llamada Trombomodulina. Esta uníón altera la especificidad de la trombina, perdiendo su carácter procoagulante y adquiriendo la capacidad de activar de forma potente a la Proteína C (sintetizada en el hígado y dependiente de vitamina K).La Proteína C activada, junto con su cofactor la Proteína S, destruye por escisión proteolítica a los Factores V y VIII activados, inactivándolos. Esto desarma los complejos enzimáticos y corta el bucle de producción de trombina.  

3. Antitrombina (Antitrombina III)

La Antitrombina
III es una glicoproteína plasmática que neutraliza directamente la conversión de Protrombina en Trombina y a los factores activados de la vía intrínseca: XII, XI, IX y X. La potencia inhibitoria de la antitrombina se multiplica más de 2000 veces en presencia de heparina o glucosaminoglicanos endoteliales. La Heparina es un anticoagulante que potencia este mecanismo y el TFPI. Por otra parte los Cumarínicos como la Warfarina, interfiere en la activaión del Factor XI y X, y conversión de Protrombina en Trombina. Contribuyendo también a la activación de la Proteína C en conjunto con la Vitamina K. Nuevos anticoagulantes como el Rivaroxaban, actúan a nivel de la inactivación del Factor X, o el Dabigatran que inhibe directamente el paso de Protrombina a Trombina.

SISTEMA FIBRINOLÍTICO

El depósito sostenido de Trombina induce a las células endoteliales a liberar activadores del plasminógeno (como el t-PA o activador tisular del plasminógeno). El t-PA cataliza la conversión del plasminógeno en Plasmina, una enzima con alta especificidad para lisar la fibrina polimerizada en productos de degradación de la fibrina. Puede activarse también el activador de plasminógeno de la urocinasa que tiene una vía similar. Para evitar una fibrinólisis sistémica descontrolada, la plasmina libre en plasma es rápidamente inactivada por la alfa-2- antiplasmina y la alfa-2-macroglobulina.

Productos de Degradación de la Fibrina (PDF)

La plasmina corta los enlaces entre los dominios D y E de la fibrina. Los fragmentos resultantes corresponden a monómeros del dominio E y dímeros del dominio D (Dímero D) 

PRUEBAS PARA EVALUAR EL COMPONENTE PLASMÁTICO (COAGULOGRAMA)

Tiempo de Tromboplastina Parcial Activado (TTPa o TTP):

Utiliza cefalina y un activador de contacto (como caolín). Evalúa de manera selectiva los factores de la vía intrínseca (XII, XI, IX, VIII) y los factores de la vía común.

Tiempo de Protrombina (TP):

Utiliza tromboplastina exógena (proveniente de tejidos animales o recombinante) y calcio. Mide de manera selectiva la vía extrínseca (básicamente el Factor VII) y la vía común. Indicadores de estandarización: Debido a la variabilidad de las tromboplastinas comerciales, se utiliza el ISI (Índice de Sensibilidad Internacional) brindado por el fabricante para calcular el INR (International Normalized Ratio), que es la relación matemática del TP del paciente contra el control, elevado al ISI. El INR es el estándar de oro para monitorear pacientes bajo tratamiento con anticoagulantes orales

. Tiempo de Trombina (TT)

Utiliza Trombina. Evalúa exclusivamente la conversión de fibrinógeno en fibrina al añadir trombina directa a la muestra. Es un error clínico muy común creer que el TT evalúa la vía común completa; solo mide la calidad y cantidad de fibrinógeno.

Tiempo de Stypven

Emplea el veneno de la víbora Russell (Daboia russelii), que contiene Factor VII, el cual activa directamente al Factor X. Esta prueba evalúa exclusivamente el estado de la vía común (X, V, II, I), independientemente de las vías intrínseca o extrínseca.

Prueba de Solubilidad del Coágulo en Urea:

Evalúa la integridad estructural de la fibrina mediada por el Factor XIII. En condiciones normales, el coágulo es insoluble en soluciones de urea 5M; si existe un déficit grave de Factor XIII, el coágulo se disuelve rápidamente en pocos minutos.