Manejo de la Hipertensión Arterial: Fármacos, Mecanismos de Acción y Farmacocinética

Manejo de la Hipertensión Arterial

PA: Normal 120/80; Elevada 120-129/80; HTA 1: 130-139/80-89; HTA 2: 140/90 o más.

• PA elevada: cambios en el estilo de vida.
• HTA 1: cambios en el estilo de vida + 1 fármaco de elección si hay riesgo.
• HTA 2: dos fármacos de primera línea.

HTA sin comorbilidades

IECA/ARAII + amlodipina. Si no funciona, administrar tiazidas: clortalidona o indapamida.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)

Inhibición reversible de la enzima convertidora de angiotensina, evitando el paso de angiotensina I a II, lo que genera disminución de la vasoconstricción, de la resistencia vascular periférica y promueve la dilatación arteriolar.

• Enalapril: se usa en HTA e insuficiencia cardíaca (IC).
• Ramipril: HTA y riesgo cardiovascular.
• Captopril sublingual: para disminuir la PA de manera rápida y segura.

Antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARAII)

Inhibidores selectivos de los receptores AT1, responsables de la vasoconstricción; permiten la acción de los receptores AT2, que promueven la vasodilatación y la liberación de óxido nítrico (ON).

• Losartán: uricosúrico; útil en albuminuria e HTA.
• Valsartán: ARNI en IC.
• Candesartán: similar a valsartán.
• Irbesartán: en nefropatía diabética.

Bloqueantes de los canales de calcio (BCC)

Bloquean los canales de calcio voltaje-dependientes tipo L, evitando la entrada de calcio al medio intracelular de las células musculares lisas, previniendo la contracción muscular y disminuyendo la vasoconstricción.

Dihidropiridínicos:

• Amlodipina: HTA crónica y angina.
• Nifedipina: embarazadas.
• Nicardipina: IV en emergencias hipertensivas.
• Nimodipina: hemorragia subaracnoidea.

No dihidropiridínicos: verapamilo y diltiazem (coronariopatías con FEVI conservada).

Situaciones especiales

• Diabetes/ERC con albuminuria: IECA/ARAII + SGLT2 y/o finerenona.
• Coronariopatía post-IAM: betabloqueantes + IECA/ARAII, que disminuyen el remodelado.
• HTA resistente: IECA/ARAII, BCC y diurético. Si no responde, espironolactona.

Diuréticos

1. Diuréticos de asa: inhiben el cotransportador Na-K-2Cl, aumentando la excreción renal de sodio y potasio a través del asa de Henle. Ejemplos: furosemida, bumetanida.
2. Inhibidores del cotransporte sodio-cloro (tiazidas): inhiben el cotransporte de sodio-cloro en el túbulo contorneado distal, disminuyendo la reabsorción de sodio y aumentando su excreción renal. Ejemplos: clorotiazida, hidroclorotiazida; tipo tiazida: clortalidona e indapamida.
3. Ahorradores de potasio: inhiben el ENaC en el túbulo contorneado distal o colector, reduciendo la reabsorción de sodio y la secreción de potasio; además, inhiben el receptor de mineralocorticoides, bloqueando la acción de la aldosterona. Ejemplos: espironolactona, eplerenona.

Insuficiencia cardíaca (IC)

Cuatro pilares del tratamiento con fracción de eyección disminuida

1. Antagonistas del receptor de mineralocorticoides: espironolactona, eplerenona.
2. Inhibidores del SGLT2: dapagliflozina, empagliflozina.
3. ARNI (sacubitrilo/valsartán): el sacubitrilo inhibe la neprilisina, enzima que degrada los péptidos natriuréticos; estos activan el GMPc, generando vasodilatación y protección miocárdica y renal.
4. Betabloqueantes: inhiben los receptores β1 del músculo cardíaco y de las células yuxtaglomerulares. En el miocardio inhiben la proteína Gs, evitando la activación de la adenilato ciclasa y la acción del AMPc, lo que disminuye la activación de canales de calcio tipo L voltaje-dependientes. Efectos: cronotrópico negativo, inotrópico negativo y dromotrópico negativo; además disminuyen la acción de la renina.

Otros fármacos en IC

• Dinitrato de isosorbide: mediante el ON estimula la liberación de GMPc, promoviendo venodilatación y disminuyendo la precarga.
• Hidralazina: relajante arteriolar que disminuye la resistencia vascular periférica y la precarga.
• Ivabradina: inhibe las corrientes If en el nodo sinusal, bloqueando los canales HCN; disminuye la entrada de corriente en fase 4, por lo que el nodo sinusal tarda más en alcanzar el umbral de despolarización.
• Vericiguat: estimulador de la guanilato ciclasa que, mediante el ON, aumenta el GMPc, estimulando la vasodilatación y ejerciendo efectos cardioprotectores.
• Hierro IV.

Angina

Crisis aguda

Nitroglicerina sublingual 0,4 mg cada 5 minutos.

Tratamiento de la angina estable

Prevención de síntomas: betabloqueantes (bisoprolol, metoprolol) y bloqueantes de canales de calcio (amlodipina, diltiazem).

Persistencia de síntomas:

• Ranolazina: inhibe la corriente tardía de sodio (INaL). El sodio intracelular acumulado activa el intercambiador sodio-calcio, que ingresa calcio intracelular; este se acumula y mejora la relajación diastólica, disminuyendo la isquemia y los síntomas.
• Nitrato de acción prolongada.

En paralelo, antiagregantes:

• Aspirina: inhibe la COX-1, disminuyendo la conversión de ácido araquidónico en prostaglandinas, la síntesis de tromboxanos y la agregación plaquetaria.
• Clopidogrel: inhibidor irreversible que se activa en el metabolismo hepático; inhibe el receptor P2Y12, evitando la unión del ADP con su receptor y disminuyendo la agregación plaquetaria.

Estatinas (atorvastatina, rosuvastatina): inhibición competitiva de la HMG-CoA reductasa, que impide la conversión de HMG-CoA a mevalonato, disminuyendo la síntesis hepática de colesterol y promoviendo la expresión de receptores LDL.

Angina inestable: tratamiento intrahospitalario.

Farmacocinética

• CME (concentración mínima efectiva): concentración mínima de un fármaco necesaria para generar un efecto en el organismo.
• CMT (concentración mínima tóxica): concentración mínima de un fármaco en el organismo necesaria para iniciar efectos tóxicos.
• Período de latencia: tiempo transcurrido desde la administración del fármaco hasta que alcanza la CME.
• Intensidad de efecto: qué tan fuerte es la respuesta de un fármaco al alcanzar su Cmax.
• Duración de acción: tiempo transcurrido desde que se alcanza la CME hasta que sus niveles caen por debajo de ella.
• Velocidad de absorción: número de moléculas del fármaco absorbidas por unidad de tiempo.
• Constante de disociación (Ka): probabilidad de que una molécula del fármaco sea absorbida por unidad de tiempo.
• Semivida de absorción: tiempo que tarda en reducirse a la mitad el número de moléculas por absorberse; es el inverso de Ka.
• AUC: exposición total del cuerpo al fármaco por unidad de tiempo.
• Absorción: paso del fármaco desde su sitio de administración hasta la circulación.
• Biodisponibilidad (BD): fracción del fármaco que llega inalterada a la circulación. Factores que la alteran: metabolismo de primer paso, solubilidad del fármaco e inestabilidad química.

Distribución

Transferencia reversible del fármaco de una localización a otra dentro del organismo.

Factores que modifican la distribución: unión a proteínas plasmáticas (UPP), naturaleza del fármaco, barreras biológicas, flujo sanguíneo y permeabilidad capilar.

Compartimentos:

• Central: distribución uniforme.
• Periférico superficial: menos irrigado.
• Periférico profundo: unión fuerte, funciona como depósito.

Volumen de distribución (Vd): volumen teórico de agua en el que se disuelve un fármaco. Lo modifican la UPP, entre otros factores. Sirve para calcular la dosis de carga.

Eliminación

• Clearance (Cl): volumen de plasma depurado del fármaco por unidad de tiempo; depende de la función renal, del volumen de distribución y del flujo sanguíneo. Permite calcular la dosis de mantenimiento y determina la velocidad de eliminación del fármaco.
• Vida media (t½): tiempo que tarda la concentración plasmática inicial en reducirse a la mitad. Depende de Vd y Cl, define el intervalo de dosificación y permite cuantificar la duración del efecto.
• Kel: fracción del fármaco que se elimina por unidad de tiempo en una cinética de orden 1. Depende de Vd y Cl.
• Estado estable: estado en el que las velocidades de absorción y de eliminación se igualan aproximadamente. Permite determinar cuándo se alcanza en dosis repetidas o continuas; depende de Vd, Cl e intervalos de dosificación.

Metabolismo

Fase 1 (funcionalización): introduce o expone grupos polares mediante oxidación, reducción e hidrólisis (principalmente por enzimas CYP450). Prepara el compuesto aumentando ligeramente su polaridad y puede alterar su actividad biológica.

Fase 2 (conjugación): acopla moléculas endógenas polares (glucuronidación, sulfatación, etc.) mediante transferasas como UGT y GST. Genera metabolitos inactivos y muy hidrosolubles para su rápida excreción renal o biliar.

Antibióticos

Betalactámicos (ej. penicilinas)

• Mecanismo de acción: se unen a las PBP e impiden la transpeptidación del peptidoglicano, debilitando la pared celular.
• Espectro: cocos Gram positivos (estreptococos), anaerobios (Treponema, Clostridium) y cocos Gram negativos (Neisseria).
• Efectos adversos: shock anafiláctico mediado por IgE y neurotoxicidad con dosis masivas en pacientes con daño renal.
• Usos: faringitis estreptocócica, sífilis (primaria y congénita) y profilaxis de fiebre reumática.

Sulfonamidas (sulfas)

• Mecanismo de acción: análogos del PABA que inhiben la dihidropteroato sintetasa; en asociación con trimetoprim inhiben la dihidrofolato reductasa, bloqueando de forma irreversible la síntesis de ácido fólico.
• Espectro: Gram positivos y negativos (H. influenzae, E. coli) y parásitos.
• Efectos adversos: cristaluria (daño renal) y reacciones graves de hipersensibilidad como el síndrome de Stevens-Johnson.
• Usos: infecciones urinarias no complicadas, toxoplasmosis y neumonía por Pneumocystis jirovecii.

Glicopéptidos (ej. vancomicina)

• Mecanismo de acción: interfieren directamente con la síntesis de la cadena del peptidoglicano.
• Espectro: exclusivo contra bacterias Gram positivas.
• Efectos adversos: síndrome del hombre rojo, nefrotoxicidad y ototoxicidad.
• Usos: elección frente a MRSA, endocarditis por Enterococcus en alérgicos a betalactámicos y colitis pseudomembranosa (vía oral).

Quinolonas

• Mecanismo de acción: inhiben las topoisomerasas II (girasa) y IV, impidiendo el superenrollamiento y la separación de las hebras de ADN bacteriano, causando la muerte bacteriana.
• Espectro: clásicamente bacilos Gram negativos; las nuevas generaciones tienen excelente actividad contra Gram positivos y bacterias atípicas o intracelulares.
• Efectos adversos: tendinitis (riesgo de ruptura del tendón de Aquiles) y fotosensibilización grave.
• Usos: infecciones urinarias, prostatitis, patógenos respiratorios ambulatorios (nuevas quinolonas) y profilaxis en neutropénicos.

Aminoglucósidos

• Mecanismo de acción: unión irreversible a la subunidad 30S del ribosoma, deteniendo por completo la síntesis proteica de forma bactericida.
• Espectro: bacilos Gram negativos (enterobacterias y Pseudomonas).
• Efectos adversos: insuficiencia renal no oligúrica (nefrotoxicidad) y pérdida auditiva o del equilibrio (ototoxicidad irreversible).
• Usos: infecciones graves por Gram negativos y efecto sinérgico con betalactámicos frente a Enterococcus faecalis.

Metronidazol

• Mecanismo de acción: actúa como aceptor de electrones deteniendo la cadena respiratoria en anaerobios; además altera la estructura helicoidal del ADN, impidiendo la síntesis de ácidos nucleicos.
• Espectro: anaerobios estrictos, microaerofílicos y parásitos como Trichomonas y Giardia.
• Efectos adversos: neurotoxicidad (vértigo, parestesias, estados psicóticos) y efecto antabús (disulfiram).
• Usos: infecciones intraabdominales por Bacteroides fragilis, amebiasis, tricomoniasis y colitis por C. difficile.

Macrólidos

• Mecanismo de acción: inhiben la síntesis proteica uniéndose reversiblemente a la subunidad 50S del ribosoma, impidiendo la translocación al siguiente codón.
• Espectro: Streptococcus, estafilococos sensibles y gérmenes atípicos intracelulares (Mycoplasma, Legionella, Chlamydia).
• Efectos adversos: hepatitis colestásica idiosincrática y alteraciones gastrointestinales (dolor epigástrico, vómitos).
• Usos: infecciones respiratorias atípicas, infecciones de transmisión sexual y alternativa en faringitis para pacientes alérgicos a la penicilina.

Clindamicina

• Mecanismo de acción: derivado de la lincomicina que inhibe la síntesis proteica al unirse competitivamente a la subunidad 50S.
• Espectro: cocos Gram positivos aerobios y un amplio perfil de anaerobios.
• Efectos adversos: colitis pseudomembranosa potencialmente letal y tromboflebitis.
• Usos: infecciones intraabdominales o dentales por anaerobios, toxoplasmosis e infecciones necrosantes por estreptococos.

Cloranfenicol

• Mecanismo de acción: se une a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano, inhibiendo la síntesis proteica; afecta también la síntesis proteica mitocondrial humana.
• Espectro: amplio, incluye Gram positivos y negativos, rickettsias y clamidias.
• Efectos adversos: anemia aplásica (idiosincrática, letal y con riesgo tardío de leucemia) y síndrome del niño gris por deficiencia enzimática.
• Usos: reservado para infecciones de extrema gravedad como fiebre tifoidea severa, sepsis abdominal o fiebre manchada de las Montañas Rocosas.

Doxiciclina (tetraciclinas)

• Mecanismo de acción: impide de forma bacteriostática la fijación del aminoacil-ARNt al actuar sobre la subunidad 30S del ribosoma.
• Espectro: rickettsias, micoplasmas, clamidias y una selección de aerobios Gram positivos y negativos.
• Efectos adversos: teratogenia ósea y dentaria (contraindicación absoluta en embarazo) y reacciones cutáneas por fotosensibilidad.
• Usos: ITS por Chlamydia, enfermedad de Lyme, acné y tifus.

Cefalosporinas (características de toda la familia)

• Mecanismo de acción: actúan sobre la pared bacteriana, modificando y debilitando su estructura, como el resto de betalactámicos al unirse a las PBP.
• Efectos adversos principales: presentan sensibilidad cruzada (~10%) en pacientes alérgicos a penicilinas. Además, pueden desencadenar reacciones alérgicas como exantema maculopapular, urticaria y fiebre.

Primera generación

• Fármacos: parenterales (cefazolina, cefalotina) y orales (cefalexina, cefadroxilo, cefaclor). Profilaxis preoperatoria.

Segunda generación

• Fármacos: cefamandol, cefoxitina, cefprozil (parenterales) y cefuroxima axetilo (oral).
• Espectro y usos: variable, pero extendido hacia Gram negativos en comparación con la primera generación.

Tercera generación

• Fármacos: ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima, cefixima.
• Espectro y usos: predominantemente activas contra bacilos Gram negativos. Incluye opciones con actividad antipseudomónica (ceftazidima y cefsulodina).

Cuarta generación

• Fármacos: cefepima, cefpiroma.
• Espectro y usos: amplio espectro contra Gram negativos multirresistentes (Enterobacter y Klebsiella) y mayor actividad contra Gram positivos. Ideales en entornos hospitalarios por su baja susceptibilidad a betalactamasas. Indicadas en infecciones graves y neutropenia febril.

Quinta generación

• Fármacos: ceftobiprol.
• Espectro y usos: diseñada para bacterias multirresistentes críticas. Su mayor ventaja es la actividad contra Staphylococcus aureus meticilino-resistente (SAMR), neumococos resistentes a penicilina, Enterococcus y Pseudomonas aeruginosa. Apta para SAMR en pacientes que no pueden recibir vancomicina.

Precauciones en el uso de antibióticos

• No dar en: embarazadas y niños (tetraciclinas, quinolonas).
• Neonatos: cloranfenicol.
• Diabéticos: moxifloxacino, sulfas.
• Ancianos: aminoglucósidos + quinolonas; anciano con esteroides: quinolona.
• Insuficiencia renal: tetraciclinas (menos doxiciclina).
• Hepatopatía: eritromicina, clindamicina, metronidazol.
• Epilepsia y QT prolongado: quinolonas.

Farmacodinamia

• Afinidad: capacidad de un fármaco de unirse a un receptor.
• Potencia: cantidad de fármaco necesaria para cumplir una acción una vez unido al receptor.
• Eficacia: capacidad de un fármaco de generar un efecto una vez unido al receptor.
• Kd: concentración de fármaco necesaria para que la mitad de los receptores estén ocupados.
• D50: concentración de fármaco necesaria para obtener la mitad de la respuesta máxima.
• K3: capacidad de un receptor de generar un efecto una vez unido a su ligando.

Tipos de agonistas

• Agonista: molécula que, al unirse al receptor, permite generar un efecto.
• Agonista completo: levonorgestrel; se une a los receptores de progesterona con eficacia y efecto máximos, estimulando la liberación de un pico de progesterona que retrasa la ovulación.
• Agonista parcial: buprenorfina; tiene eficacia y efecto submáximos aunque sus receptores μ estén saturados, evitando la salida de K+ y la entrada de Ca2+ necesaria para la conducción del dolor. Funciona como analgésico menos potente que la morfina, un agonista completo.
• Agonista inverso: se une al receptor con afinidad y eficacia negativas, inhibiendo la actividad constitutiva del receptor. Ejemplo: cetirizina, que se une a los receptores H1 inhibiendo su actividad basal y evitando la acción de la histamina.
• Agonista sesgado (biased agonist): fármaco que, al unirse al receptor, puede activar varias vías de señalización, pero activa una de manera selectiva. Ejemplo: carvedilol, que actúa sobre los receptores β1 pero estimula la vía de las β-arrestinas.

Antagonistas

Ligandos que, al unirse al receptor, inhiben la acción del agonista; no tienen eficacia.

• Antagonista competitivo reversible: se une al receptor en el mismo sitio que el agonista, evitando su activación; puede ser desplazado aumentando la concentración del ligando. Ejemplo: anastrozol, antagonista competitivo de la aromatasa que inhibe la conversión de andrógenos en estrógenos.
• Antagonista no competitivo: se une mediante enlaces covalentes o de muy alta afinidad, evitando la unión del agonista. Ejemplo: exemestano.
• Inhibidor químico: antagonista que reacciona directamente con el agonista inactivándolo. Ejemplo: protamina, que forma un complejo inactivo con la heparina.
• Antagonista fisiológico: dos fármacos con distintos receptores y acciones que se contrarrestan entre sí. Ejemplo: la adrenalina aumenta la frecuencia cardíaca por estimulación simpática, mientras que la acetilcolina la disminuye por estimulación parasimpática.

Farmacocinética aplicada

Absorción

Utilidad: determina cuánto fármaco y con qué rapidez llega a la circulación sistémica, influyendo directamente en el inicio de acción y la intensidad del efecto.

Ejemplo: en una crisis de anafilaxia, la adrenalina se administra por vía intramuscular (IM) en el muslo porque su absorción es mucho más rápida y alcanza niveles sistémicos salvavidas en minutos, a diferencia de la vía subcutánea, errática y lenta.

Distribución y volumen de distribución (Vd)

Utilidad: la distribución evalúa dónde se concentra el fármaco fuera del plasma. El Vd es el parámetro clave para calcular la dosis de carga. Un Vd alto indica penetración tisular importante; uno bajo indica que el fármaco permanece en sangre.

Ejemplo: la amiodarona tiene un Vd extremadamente alto por su alta lipofilia y acumulación en tejido adiposo y órganos. En una arritmia grave se requiere una dosis de carga intravenosa elevada para saturar esos depósitos y alcanzar una concentración plasmática efectiva.

Unión a proteínas plasmáticas

Utilidad: solo la fracción libre del fármaco (no unida a proteínas como la albúmina) está disponible para ejercer el efecto, metabolizarse y excretarse.

Ejemplo: la warfarina se une en un 99% a la albúmina. Si se prescribe un AINE, como el ibuprofeno, que compite por la misma proteína, desplazará a la warfarina; la fracción libre puede pasar de 1% a 2%, duplicando su efecto y pudiendo precipitar una hemorragia grave.

Metabolismo y primer paso hepático

Utilidad: el metabolismo biotransforma el fármaco, pudiendo inactivarlo, generar metabolitos tóxicos o activar profármacos. El efecto de primer paso hepático es el metabolismo que sufre el fármaco oral antes de llegar a la sangre, lo que puede reducir drásticamente su concentración sistémica.

Ejemplo: la nitroglicerina sufre un efecto de primer paso tan intenso (cercano al 90%) que, administrada por vía oral, no tiene efecto sobre la angina. Por ello se administra por vía sublingual, cuya red venosa drena directamente a la vena cava, evitando el hígado.

Excreción (renal y biliar) y clearance (Cl)

Utilidad: la excreción es vital para evitar toxicidad. El clearance determina la velocidad total de eliminación y es el parámetro fundamental para calcular la dosis de mantenimiento. Ajustarlo es clave en la insuficiencia renal.

Ejemplo: la gentamicina se elimina casi exclusivamente por vía renal. En un paciente con insuficiencia renal, el clearance está disminuido; si no se ajusta la dosis de mantenimiento o el intervalo, el fármaco se acumula y causa nefrotoxicidad y ototoxicidad irreversible.

Biodisponibilidad (F)

Utilidad: es la fracción de la dosis administrada que llega inalterada a la circulación sistémica. Es esencial para comparar vías de administración y calcular dosis equivalentes al pasar de vía intravenosa a oral.

Ejemplo: el ciprofloxacino tiene una F oral muy alta (cercana al 80-100%). Un paciente hospitalizado que recibe antibiótico intravenoso puede pasar a la vía oral con dosis casi equivalentes, manteniendo el éxito terapéutico.

Cmax, Tmax y área bajo la curva (AUC)

Utilidad: la Cmax se relaciona con el riesgo de toxicidad; el Tmax orienta la rapidez del efecto; el AUC refleja la exposición sistémica total al fármaco.

Ejemplo: para una fiebre aguda interesa un Tmax corto con paracetamol, para que actúe rápido. Para aprobar un genérico, las agencias reguladoras exigen que el AUC y la Cmax sean equivalentes a los del fármaco original, demostrando bioequivalencia.

Constante de eliminación (Kel) y vida media (t½)

Utilidad: Kel indica la velocidad relativa de eliminación y sirve para hallar la vida media. La t½ es el tiempo necesario para que la concentración plasmática caiga a la mitad. Es indispensable para definir los intervalos de administración y estimar el tiempo para alcanzar el estado estable.

Ejemplo: el losartán y sus metabolitos tienen una vida media que permite una dosificación cada 12 o 24 horas.