Hipoglucemiantes Orales: Clasificación, Mecanismo de Acción, Usos y Efectos Adversos

Hipoglucemiantes Orales

3. Fármacos insulinosecretores

Sulfonilureas

1.ª generación: clorpropamida (se administra varias veces al día).

2.ª generación: glibenclamida, glipizida, gliclazida (se administran una vez al día).

Mecanismo de acción: Son agonistas completos de los receptores SUR1, que inhiben los canales de potasio ATP-dependientes. Esto genera despolarización de la membrana, con apertura de los canales de calcio. El calcio intracelular estimula la liberación de insulina, recuperando la fase I de secreción y manteniendo la fase II, lo que evita la hiperglucemia posprandial.

Advertencia: TERATOGÉNICAS.

Meglitinidas

Ejemplos: repaglinida (derivada del ácido benzoico), nateglinida (derivada de la D-fenilalanina).

Mecanismo de acción: Igual que las sulfonilureas, pero con absorción muy rápida, alcanzando su pico máximo entre 30 minutos y 2 horas. Se administran tres veces al día, con cada comida.

Efectos adversos: hipoglucemia, reacciones alérgicas, aumento de peso, efecto antabus.

2. Fármacos insulinosensibilizadores

Biguanidas

Metformina: no produce hipoglucemia por sí sola.

Mecanismo de acción: Inhibe el complejo I de la cadena respiratoria en la mitocondria. Esta inhibición incrementa los niveles intracelulares de AMP (aumentando la relación AMP/ATP) y activa la enzima AMPK. La activación de la AMPK disminuye drásticamente la síntesis de ácidos grasos y bloquea la expresión de enzimas gluconeogénicas clave, como la PEPCK y la G6Pasa.

Efectos adversos frecuentes: anorexia, cefaleas, náuseas, episodios de vómito y malestar abdominal generalizado.

Complicación grave: acidosis láctica, considerada rara pero altamente letal.

Contraindicaciones:

• Insuficiencia hepática
• Insuficiencia renal
• Insuficiencia cardíaca
• Hipoxemia

Debido al alto riesgo de desencadenar acidosis láctica.

Embarazo.

La ingesta combinada con alcohol está estrictamente prohibida, por desencadenar vómitos incontrolables y severos.

Tiazolidinedionas

Ejemplo: pioglitazona.

Mecanismo de acción: Actúan mediante su unión al receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma (PPAR-γ). Al unirse a este receptor nuclear, aumenta la transcripción de genes de respuesta a la insulina y regula la diferenciación de adipocitos, así como el metabolismo lipídico y de la glucosa. Disminuyen significativamente la resistencia a la insulina.

Usos: Frecuentemente utilizadas en combinación con sulfonilureas o metformina en cuadros de diabetes de difícil control.

No se deben usar en insuficiencia hepática o cardíaca.

1. Inhibidores de la alfa-glucosidasa: Acarbosa

Mecanismo de acción: Inhibidor competitivo de la enzima alfa-glucosidasa, ubicada en el intestino delgado. Esta enzima degrada los carbohidratos mediante la hidrólisis de los enlaces alfa 1-4 de los polisacáridos. Al inhibirla, se retrasa y disminuye la absorción de almidón, dextrinas y disacáridos como la maltosa y la sacarosa. Esto previene los picos de glucosa en sangre después de comer, reduciendo la glucemia posprandial en diabetes tipo 1 y tipo 2.

Desventaja: Resulta poco eficaz en dietas basadas exclusivamente en monosacáridos libres o en altas concentraciones directas de glucosa y sacarosa.

Nota: Se utiliza en diabetes leve o moderada, en combinación con sulfonilureas o metformina. Puede causar meteorismo, flatulencias extremas o diarrea.

Octeto siniestro (efectos de la hiperglucemia y resistencia a la insulina)

1. Disminuye la secreción de insulina.
2. Disminuye la acción de las integrinas.
3. Aumenta la lipólisis.
4. Aumenta la reabsorción tubular de glucosa.
5. Disminuye la captación periférica.
6. Produce afectación del SNC.
7. Aumenta la síntesis hepática de glucosa.
8. Aumenta la secreción de glucagón.

4. Terapias basadas en incretinas e inyectables

Agonistas del receptor de GLP-1 (incretinas)

Ejemplos: liraglutida, semaglutida, exenatida.

Mecanismo de acción: Actúan como agonistas completos del receptor de GLP-1, imitando la acción de las incretinas fisiológicas que el cuerpo libera en respuesta a la ingesta de alimentos. Estimulan de forma directa la secreción de insulina en las células beta pancreáticas, interactuando con la glucosa. Además, inhiben la secreción de glucagón, disminuyen el riesgo de enfermedades cardiovasculares y estabilizan el endotelio vascular.

Efectos celulares:

• Efecto agudo: incrementa la secreción de insulina estimulada por la presencia de glucosa.
• Efecto subagudo: estimula la transcripción de proinsulina y la biosíntesis de nueva insulina.
• Efecto a largo plazo: estimula la proliferación y neoformación de células beta, aumentando la expresión de los transportadores GLUT-2 y de la enzima glucoquinasa.

Liraglutida: es un análogo del GLP-1 combinado con un residuo de ácido graso palmitoilo. Esta adición estructural crea una molécula voluminosa con alta resistencia a la degradación enzimática.

De elección si predomina la obesidad o existe alto riesgo aterosclerótico.

Inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (iDPP-4): gliptinas

Ejemplos: sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina.

Mecanismo de acción: Son inhibidores enzimáticos competitivos y reversibles (aunque algunos forman uniones covalentes) de la enzima DPP-IV. Al inhibirla, prolongan la vida media del GLP-1 endógeno (efecto de incretina prolongado), lo que logra:

• Retrasar la velocidad de absorción de los nutrientes a nivel intestinal.
• Disminuir significativamente la liberación de glucagón.
• Incrementar directamente la secreción de insulina desde el páncreas.

5. Inhibidores del cotransportador SGLT-2: gliflozinas

Ejemplo: empagliflozina.

Mecanismo de acción: Son inhibidores competitivos directos del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2), ubicado en el túbulo contorneado proximal del riñón. Bloquean la reabsorción normal de la glucosa filtrada. Al reducir esta reabsorción, la glucosa permanece en la luz tubular y llega hasta el túbulo colector distal, provocando un aumento masivo de su excreción urinaria (glucosuria).

De elección si coexisten falla cardíaca, enfermedad renal crónica o riesgo cardiovascular alto.

Análogos de la amilina: pramlintida

Mecanismo de acción: Actúa como un agonista completo sintético del receptor de amilina. La amilina endógena es una hormona pancreática que se libera junto con la insulina en respuesta a la ingesta de carbohidratos, y sus niveles suelen estar bajos en pacientes diabéticos. La pramlintida:

• Retrasa y enlentece el vaciamiento gástrico.
• Reduce la liberación de glucagón postprandial.
• Actúa a nivel central para suprimir el apetito e inducir saciedad temprana.

Combinaciones habituales

Base: metformina + 2 clases adicionales.

• Esquema metabólico/cardiorrenal: metformina + iSGLT2 + iDPP-4 (o aGLP-1).
• Esquema con secretagogo: metformina + sulfonilurea + iSGLT2 (o pioglitazona).
• Esquema sensibilizador: metformina + pioglitazona + iSGLT2.

Regla estricta: nunca combinar iDPP-4 con aGLP-1, ya que actúan sobre la misma vía incretínica y no aportan beneficio aditivo.