Gluconeogénesis: Ruta, Regulación y Metabolismo del Glucógeno

GLUCONEOGÉNESIS

Concepto de gluconeogénesis

La gluconeogénesis es la ruta metabólica encargada de sintetizar glucosa a partir de precursores no glucídicos cuando no se dispone de glucosa procedente de la dieta. Se produce principalmente en el citosol de las células del hígado y del riñón, y es la vía que permite mantener los niveles de glucosa en sangre durante los periodos de ayuno. En estos procesos, el glicerol se utiliza como precursor para la síntesis de glucosa mediante la gluconeogénesis.

La gluconeogénesis es la ruta inversa a la glicólisis, pero no es idéntica a ella. Ambas rutas son procesos irreversibles en sus tres reacciones limitantes, las cuales son "rodeadas" mediante reacciones diferentes en la gluconeogénesis.

Rodeos de la gluconeogénesis

1.er rodeo: paso a través de la mitocondria

• Piruvato como precursor: mediante la piruvato carboxilasa pasa a la mitocondria.
• Lactato como precursor: mediante la lactato deshidrogenasa se convierte en piruvato.

[Piruvato + ATP + GTP + HCO₃^- → PEP + ADP + GDP + Pi + CO₂]

2.º rodeo: fructosa 1,6-bifosfatasa

La fructosa 1,6-bifosfato capta una molécula de H₂O y libera un fosfato, convirtiéndose en fructosa 6-fosfato.

[Fructosa 1,6-bifosfato → (fructosa 1,6-bifosfatasa; entra H₂O, sale Pi) → Fructosa 6-fosfato]

3.er rodeo: glucosa 6-fosfatasa

La fructosa 6-fosfato se convierte en glucosa captando una molécula de H₂O y liberando un fosfato. Este paso solo se lleva a cabo cuando queremos liberar la glucosa a la sangre.

[Glucosa 6-fosfato → (glucosa 6-fosfatasa; H₂O, Pi) → Glucosa]

Reacción global

2 Piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 2 H⁺ + 4 H₂O → Glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 2 NAD⁺ + 6 Pi

(ΔG° = -38 kJ/mol; ΔG = -16 kJ/mol)

Una vez realizado este proceso, la glucosa pasa a la sangre y se dirige hacia el hígado, riñón o testículos. La enzima glucosa 6-fosfatasa se encuentra únicamente en el hígado y el riñón.

Precursores de la gluconeogénesis

• Glicerol
• Otros aminoácidos
• Alanina
• Lactato

Ciclo de Cori

En el hígado se produce la gluconeogénesis: el lactato se convierte en piruvato y este en glucosa. Desde ahí, a través de la sangre, la glucosa llega al músculo, donde se realiza la glicólisis y se forma nuevamente lactato, cerrando así el ciclo.

Regulación de la gluconeogénesis

Debe existir una regulación coordinada entre la glicólisis y la gluconeogénesis para que nunca ocurran ambas a la vez. Las principales moléculas reguladoras son:

• Acetil CoA: activa la gluconeogénesis por activación de la piruvato carboxilasa e inhibe la glicólisis por inhibición de la piruvato deshidrogenasa.
• Fructosa 2,6-bifosfato: activa la glicólisis (activación de la fosfofructoquinasa-1) e inhibe la gluconeogénesis (inhibición de la fructosa 1,6-bifosfatasa).
• AMP: inhibe la gluconeogénesis por inhibición de la fructosa 1,6-bifosfatasa y activa la glicólisis por activación de la fosfofructoquinasa-1.

Otras hormonas implicadas son el glucagón y el cortisol, que inhiben la glicólisis, y la insulina, que la activa.

METABOLISMO DEL GLUCÓGENO

Estructura del glucógeno

El glucógeno es un polímero formado por glucosas unidas mediante enlaces α-1,4-glucosídicos; en las ramificaciones, una glucosa se une a la siguiente mediante un enlace α-1,6-glucosídico. Constituye la reserva energética del organismo y proporciona glucosa entre las ingestas. Se encuentra en el hígado y en el músculo, donde su regulación es diferente: el músculo utiliza el glucógeno para producir energía para sí mismo, mientras que el hígado ayuda a mantener los niveles de glucosa en sangre.

La molécula presenta un extremo reductor y múltiples extremos no reductores, dentro de la célula, que contienen enzimas para su regulación.

Degradación del glucógeno

1. Liberación de glucosa (glucógeno fosforilasa)

La glucógeno fosforilasa rompe los residuos de glucosa con una molécula de fosfato para generar glucosa 1-fosfato. Solamente puede romper enlaces α-1,4; se detiene cuatro residuos antes de la ramificación.

2. Remodelación (enzima desramificante)

Actúa la enzima desramificante, que posee dos actividades enzimáticas: una transferasa, que transfiere el fragmento a la cadena lineal, y una α-1,6-glicosidasa, que rompe el enlace α-1,6 y libera glucosa.

3. Conservación: glucosa 1-P a glucosa 6-P (fosfoglucomutasa)

La glucosa 1-fosfato se transforma en glucosa 1,6-bifosfato mediante la fosfoglucomutasa, que contiene una serina y que intercambia el fosfato de la posición 1 a la 6, obteniendo glucosa 6-fosfato.

Destino de la glucosa 6-fosfato

En condiciones aerobias y anaerobias, la glucosa 6-fosfato se dirige al músculo, riñón o hígado. La enzima glucosa 6-fosfatasa permite que la glucosa 6-fosfato del hígado o riñón pase a la sangre.

Control de la glucogenólisis

La enzima glucógeno fosforilasa puede regularse por control alostérico (solo en músculo) o por regulación covalente (en músculo o hígado). En su forma inactiva, el control alostérico la activa, pero mediante la regulación covalente o fosforilación se activa; la fosforilación la regulan la fosfatasa (que la activa) y la quinasa (que la desactiva).

Regulación de la glucógeno fosforilasa en músculo

• Cuando hay mucha adrenalina y calcio, regulan la fosforilasa y la activan.
• Cuando hay mucho ATP y glucosa 6-fosfato, la inactivan.
• De manera covalente se regula para degradarlo; la adrenalina fosforila la fosforilasa y se degrada el glucógeno.

Regulación de la glucógeno fosforilasa en hígado

• Cuando hay falta de glucosa, el glucagón actúa haciendo que, por fosforilación, la glucógeno fosforilasa degrade el glucógeno.
• Cuando hay mucha glucosa en sangre, la insulina estimula la fosfoproteína fosfatasa-1, que la inactiva y deja de degradarse el glucógeno.

Control de la gluconeogénesis y de la glucógeno fosforilasa

La adrenalina y el glucagón transmiten una señal al interior de la célula que estimula la producción de AMPc. Este activa la proteína quinasa A (PKA), que activa la glucógeno fosforilasa quinasa, y así se produce la fosforilación de la glucógeno fosforilasa, iniciando la degradación del glucógeno.