Glucólisis: fermentación láctica, alcohólica y regulación metabólica

Destinos del piruvato

El piruvato es un compuesto clave de la glucólisis que puede seguir distintas rutas según las condiciones celulares. En condiciones aerobias, el piruvato se oxida a acetil-CoA, que ingresa en el ciclo de Krebs y se oxida a CO₂ y H₂O. El NADH formado en la deshidrogenación del gliceraldehído 3-fosfato se reoxida a NAD+ cediendo sus electrones al O₂ en el proceso de la respiración mitocondrial.

En condiciones de hipoxia, el NADH generado en la glucólisis no puede ser reoxidado por el oxígeno. La incapacidad para regenerar el NAD+ dejaría a la célula sin aceptor de electrones para la oxidación del gliceraldehído 3-fosfato, con lo que se detendrían las reacciones de la glucólisis que producen ATP. Por ello, el NAD+ debe ser producido por otra reacción.

Fermentación láctica

Cuando a los tejidos animales no se les puede suministrar oxígeno suficiente para mantener la oxidación aeróbica del piruvato y del NADH producidos en la glucólisis, el NAD+ se regenera a partir del NADH mediante la reducción del piruvato a lactato. Esta reacción está catalizada por la lactato deshidrogenasa, y el equilibrio global favorece la formación de lactato.

El lactato formado en los músculos activos puede reciclarse: es transportado por la sangre al hígado, donde se convierte en glucosa, recuperándose parte de la energía de la molécula de glucosa consumida en su conversión a lactato. El rendimiento neto es de 2 moléculas de ATP por cada molécula de glucosa consumida.

Piruvato + NADH + H⁺ → lactato + NAD⁺

Fermentación alcohólica

La levadura y otros microorganismos fermentan la glucosa a etanol y CO₂ en lugar de formar lactato. La glucosa se convierte en piruvato durante la glucólisis, y el piruvato se transforma en etanol y CO₂. Este proceso comienza con una reacción irreversible catalizada por la piruvato descarboxilasa, que libera CO₂ del piruvato. Esta reacción no supone la oxidación neta del piruvato.

La piruvato descarboxilasa necesita Mg²⁺ y tiene una coenzima unida, la tiamina pirofosfato. Posteriormente, el acetaldehído se reduce a etanol mediante la acción de la alcohol deshidrogenasa, utilizando el poder reductor proporcionado por el NADH procedente de la deshidrogenación del gliceraldehído 3-fosfato.

Piruvato + NADH + 2H⁺ → etanol + CO₂ + NAD⁺, que se produce en levaduras y bacterias.

Sistemas lanzadera

Los sistemas lanzadera permiten el paso de moléculas que no pueden atravesar la membrana mitocondrial interna ni poseen transportadores específicos. Así, el NADH citosólico cede sus electrones a otras moléculas que los transportan al interior de la mitocondria.

Lanzadera del glicerol 3-fosfato

El NADH citosólico se oxida a NAD+, mientras que la dihidroxiacetona fosfato se reduce a glicerol 3-fosfato mediante la enzima glicerol 3-fosfato deshidrogenasa citosólica. Una vez atravesada la membrana, los electrones son transferidos al FAD de la mitocondria, que pasa a FADH₂ por acción de la glicerol 3-fosfato deshidrogenasa mitocondrial. Este FADH₂ pasa directamente al complejo III de la cadena transportadora de electrones, sin pasar por el complejo I, por lo que produce aproximadamente 1,5 moléculas de ATP.

Lanzadera del malato-aspartato

El NADH citosólico se oxida a NAD+ mientras el oxalacetato se reduce a malato, que puede atravesar la membrana mitocondrial interna. Una vez dentro de la matriz, el malato se oxida de nuevo a oxalacetato, y el NAD+ mitocondrial se reduce a NADH por acción de la malato deshidrogenasa. Este NADH producirá 2,5 moléculas de ATP en la cadena respiratoria.

Para que estos productos no se acumulen dentro de la matriz, existen transportadores: el oxalacetato puede transformarse en aspartato, que atraviesa la membrana mediante proteínas transportadoras. Por la adición del aminoácido glutamato, el aspartato se transforma nuevamente, generando α-cetoglutarato.

Regulación de la glucólisis

Las enzimas reguladas de la glucólisis son la hexoquinasa y la piruvato quinasa. La piruvato quinasa es activada por ADP, piruvato y CO₂, mientras que el acetil-CoA y el NADH la inhiben.

Fosfofructoquinasa-1 (PFK-1)

La PFK-1 es una enzima alostérica regulada por los niveles de energía:

• El ATP inhibe la enzima, mientras que el ADP estimula su actividad (en músculo e hígado).
• Un pH bajo inhibe la fosfofructoquinasa para evitar la producción excesiva de ácido láctico (en músculo).
• Cuando hay mucho AMP, hay poca energía disponible; actúa como regulador alostérico positivo, activando la afinidad por el sustrato y estimulando la glucólisis.
• Cuando hay mucho citrato, hay abundantes precursores y no es necesario degradar más glucosa; el citrato actúa como regulador alostérico negativo e inhibe la PFK-1.
• La fructosa 2,6-bisfosfato aumenta la afinidad de la PFK-1 por la fructosa 6-fosfato y disminuye la inhibición causada por el citrato y el ATP.