Fisiopatología de los Trastornos Neurológicos y Neuropsiquiátricos

Fisiopatología Cerebrovascular (FP ECV)

La oclusión vascular cerebral interrumpe el aporte de oxígeno y glucosa, forzando un metabolismo anaeróbico que reduce el ATP y el pH por acumulación de lactato. Esto inactiva la bomba Na+-K+ ATPasa, generando una despolarización prolongada que libera glutamato en exceso, el cual sobreactiva los receptores NMDA y provoca una entrada masiva de calcio intracelular. Dicho ion activa la NOS (generando óxido nítrico y peroxinitrito) y la PLA2, liberando ácido araquidónico que es metabolizado por la COX-2 para producir mediadores inflamatorios. Todo este proceso culmina en un severo estrés oxidativo, peroxidación lipídica de las membranas neuronales y muerte celular.

GABA en Isquemia

Durante la isquemia cerebral, el aumento de calcio intracelular estimula a las interneuronas GABAérgicas para liberar GABA e inhibir a las neuronas glutamatérgicas; sin embargo, el déficit de ATP altera la actividad de la bomba Na+-K+ ATPasa y destruye el gradiente de cloro. Como resultado, el GABA pierde su capacidad hiperpolarizante e inhibitoria, impidiendo silenciar a las neuronas glutamatérgicas y contribuyendo a la patogenia de la lesión.

Terapéutica

• Antagonistas glutamatérgicos: Como la ketamina o fenilciclidina, disminuyen la excitotoxicidad.
• Bloqueantes de canales de Ca++: Como la nifedipina o nimodipina, evitan el estrés oxidativo.
• Sulfato de magnesio: Regula la entrada de iones de Ca++ al acoplarse a receptores de glutamato.

Excitotoxicidad

La isquemia cerebral bloquea el metabolismo oxidativo, generando acidosis por acumulación de ácido láctico y depleción de ATP. Esto colapsa la bomba Na+-K+ ATPasa, provocando una despolarización que libera glutamato en exceso, el cual sobreactiva los receptores AMPA y NMDA. La consecuente entrada masiva de calcio activa lipasas y radicales libres, acelerando la destrucción y muerte neuronal.

Teoría de las Aminas en la Depresión

Propone que la depresión se genera por la deficiencia de monoamino-neurotransmisores en el SNC:

• Serotonina: Su disminución reduce la acción sobre receptores 5-HT-2, alterando la regulación y provocando una liberación excesiva de noradrenalina y dopamina.
• Noradrenalina: La liberación excesiva desde el locus ceruleus activa el sistema simpático, vinculando la ansiedad con la depresión.
• Dopamina: Las alteraciones en los receptores D2/D1 en el núcleo accumbens, amígdala y estriado dorsal inhiben el circuito de recompensa-placer, produciendo anhedonia.

Teoría de Receptores

Postula que el déficit crónico de neurotransmisores induce un proceso de up-regulation (aumento en el número y expresión de receptores). Los antidepresivos (ISRS o tricíclicos) aumentan los niveles de neurotransmisores para potenciar la señalización.

Enfermedad de Alzheimer

Es la causa más común de demencia en ancianos. Su fisiopatología involucra mutaciones en el cromosoma 21 y genes de presenilinas, favoreciendo la producción de proteína beta-amiloide-42. Esta se acumula formando placas neuríticas neurotóxicas que activan la microglía, desencadenando la hiperfosforilación de la proteína TAU y la formación de ovillos neurofibrilares.

Afectación Neuroanatómica

• Núcleo colinérgico de Meynert: Reducción de la actividad colinérgica y memoria declarativa.
• Corteza entorrinal e hipocampo: Sitio principal de ovillos intracelulares.
• Cortezas de asociación: Deterioro del lenguaje, razonamiento y resolución de problemas.

Ganglios Basales: Vías de Control Motor

• Vía Directa: La corteza excita el estriado (D1), que envía señales GABAérgicas al globo pálido interno (GPi). Al inhibir al GPi, este deja de frenar al tálamo, permitiendo el movimiento.
• Vía Indirecta: El estriado recibe dopamina (D2), inhibe al globo pálido externo, activando el núcleo subtalámico. Este estimula al GPi para inhibir al tálamo, bloqueando el movimiento.

Enfermedades Priónicas

Se originan cuando la proteína priónica normal (PrPc) cambia su estructura a PrPsc (beta-plegada). Esta forma es resistente a proteasas y actúa como molde, generando apoptosis neuronal y encefalopatía espongiforme (ej. Creutzfeldt-Jakob).

Parkinson

Surge por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la pars compacta de la sustancia negra. La acumulación de alfa-sinucleína (cuerpos de Lewy) genera estrés oxidativo. La pérdida de dopamina hiperactiva la vía indirecta, provocando bradiquinesia, rigidez y temblor.

Huntington

Se origina por la expansión del triplete CAG en la huntingtina. Los fragmentos tóxicos inactivan la bomba Na+/K+-ATPasa, provocando excitotoxicidad y destrucción selectiva de las neuronas espinosas medianas del estriado, resultando en un trastorno hipercinético (corea).

Esquizofrenia

Se fundamenta en una hiperactividad dopaminérgica subcortical (vía mesolímbica, síntomas positivos) y una hipoactividad cortical (vía mesocortical, síntomas negativos).

Epilepsia

• Grand Mal: Inicia en estructuras mesiales (hipocampo/amígdala). Se caracteriza por sprouting y kindling. Activa el circuito tálamo-cortical, mediado por canales de sodio.
• Petit Mal: Crisis de ausencia. Involucra el circuito tálamo-retículo-cortical y la activación de canales de calcio tipo T en el tálamo. Tratamiento: etosuximida o ácido valproico.