Fisiopatología de las Enfermedades Endocrinas y Metabólicas

Fisiopatología de los Trastornos Tiroideos

Tiroiditis de Hashimoto

HASHI: Desorden autoinmune causado por la formación de autoanticuerpos (anti-tiroperoxidasa, anti-tiroglobulina) contra antígenos tiroideos. El desencadenante es la sensibilización de los linfocitos T cooperadores autorreactivos contra los antígenos tiroideos, produciendo daño de los tirocitos a través de tres mecanismos:

• 1. Citotoxicidad mediada por linfocitos T CD8+: A través del mecanismo FAS-FASL, induciendo la apoptosis de los tirocitos.
• 2. Activación de células T CD4+ TH1: Liberan citocinas como el TNF-α (factor de necrosis tumoral alfa) y el IFN-γ (interferón gamma), que activan y estimulan la quimiotaxis de macrófagos, los cuales liberan óxido nítrico (NO) y especies reactivas de oxígeno (EROs) por activación del sistema NADPH oxidasa, produciendo daño sobre los tirocitos.
• 3. Citotoxicidad mediada por anticuerpos: Por activación de células plasmáticas productoras de anticuerpos antitiroideos, los cuales se unen al receptor Fc de las células NK (Natural Killer), activándolas y produciendo la liberación de granzimas y perforinas que causan daño sobre los tirocitos.

Enfermedad de Graves-Basedow

GRAVES: Se inicia una cascada inmunológica donde la tiroides sensibiliza los linfocitos T Helper. Estos promueven la diferenciación de linfocitos B, los cuales producen anticuerpos estimulantes del receptor de TSH (TSHR-Ab o TSI). Este anticuerpo "se disfraza" de TSH y se une al receptor de forma permanente y sostenida (estado ON constante). Este estímulo continuo activa de forma descontrolada la síntesis y secreción masiva de hormonas tiroideas (T3 y T4), lo que genera un estado de hipertiroidismo y estimula el crecimiento difuso de la glándula.

Oftalmopatía de Graves (Exoftalmos)

EXOF: Los fibroblastos de la órbita también expresan receptores de TSH. El anticuerpo autoinmune se une a estos receptores en los fibroblastos de la órbita y los estimula a producir en exceso proteoglicanos, principalmente ácido hialurónico. El cúmulo de estas proteínas aumenta el volumen del tejido retroocular dentro de la bóveda ósea, empujando el ojo hacia afuera.

Adenoma Tóxico

ADENO: Radica en una mutación genómica en la proteína G que impide que la porción alfa pueda desfosforilarse. Al quedar atrapada en un estado permanentemente fosforilado y activado, la célula actúa como si estuviese recibiendo el estímulo de forma continua e ininterrumpida. Esta activación perpetua provoca una elevación sostenida de segundos mensajeros (AMPc), lo que desencadena tanto la proliferación celular como el exceso en la producción y secreción hormonal.

Struma Ovarii

STRUMA: Se origina por una diferenciación monodérmica extrema de un teratoma ovárico hacia tejido tiroideo maduro y funcional que, al carecer inicialmente de una conexión anatómica o regulación central estricta por el eje hipófisis-tiroides, sintetiza autónomamente hormonas tiroideas (T3 y T4) a partir de tiroglobulina almacenada en sus folículos.

Síndrome de Cushing y Patologías Suprarrenales

Variantes del Síndrome de Cushing

Hipofisario (Enfermedad de Cushing): Un tumor benigno (adenoma) en la hipófisis secreta de forma descontrolada ACTH (hormona adrenocorticotrópica). Esta ACTH viaja por la sangre y estimula en exceso a las glándulas suprarrenales, obligándolas a producir y liberar cantidades masivas de cortisol de manera continua, sin responder al mecanismo normal de regulación o retroalimentación.

Suprarrenal: Un tumor en la propia glándula suprarrenal (como un adenoma o carcinoma) produce cortisol de forma autónoma e independiente. En este caso, el exceso de cortisol en la sangre "apaga" por completo a la hipófisis, por lo que los niveles de ACTH bajan drásticamente, pero la glándula enferma sigue fabricando cortisol por su cuenta.

Ectópico: Ciertos tumores fuera del eje endocrino normal (como algunos tumores pulmonares) empiezan a fabricar ACTH por su cuenta, lo que hiperestimula a las glándulas suprarrenales generando el mismo exceso de cortisol.

Iatrogénico: Se debe al consumo prolongado y excesivo de medicamentos glucocorticoides (como prednisona o dexametasona) recetados para tratar enfermedades inflamatorias o autoinmunes, lo que inunda artificialmente el cuerpo con hormonas de este tipo.

Enfermedad de Addison

ADDISON: Es causada por células inmunitarias que procesan y se sensibilizan contra la 21-Hidroxilasa (el principal antígeno de examen). Estas células presentan el antígeno activando linfocitos CD4 que se convierten en linfocitos Th1 proinflamatorios inductores de muerte celular, a la vez que se activan linfocitos T CD8 que destruyen la glándula suprarrenal mediante perforinas y enzimas líticas, y anticuerpos producidos por linfocitos B que perpetúan el ataque. Todo este proceso inmunitario destructivo, sumado a una deficiencia de células reguladoras, destruye la corteza suprarrenal.

Trastornos Metabólicos y Reproductivos

Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP)

SOMP: Se origina por una hiperproducción de andrógenos en las células de la teca que eleva la androstenediona y la estrona, alterando el eje hipofisario (aumento de LH y disminución de FSH) e inhibiendo la maduración folicular, lo que genera quistes ováricos y un aumento de testosterona libre que causa hirsutismo y atresia folicular. Adicionalmente, la resistencia a la insulina genera hiperglucemia e hiperinsulinismo, los cuales reducen la producción hepática de SHBG e IGFBP-1, elevando aún más la testosterona libre y convirtiéndola en estradiol por la aromatasa, lo que perpetúa la alteración de LH/FSH y predispone, junto con la estrona, al cáncer endometrial.

Diabetes Mellitus Tipo 1

DMT1: Enfermedad autoinmune generada por la sensibilización de linfocitos autorreactivos contra antígenos de las células beta pancreáticas con la producción de autoanticuerpos (ICA-151, AAI, anti-GAD), generando degeneración de las células beta por tres mecanismos:

• 1. Citotoxicidad mediada por linfocitos T CD8+: Mediante el sistema FAS-FASL produciendo apoptosis de las células beta.
• 2. Activación de linfocitos T CD4+ Th1: Estimulan la liberación de citocinas proinflamatorias como el IFN-γ y el TNF-α, estimulando un estado proinflamatorio e induciendo infiltración y quimiotaxis de macrófagos (insulinitis).
• 3. Producción de anticuerpos fijadores de complemento.

Diabetes Mellitus Tipo 2

DMT2: Es producto de la resistencia a la insulina y disfunción de las células beta debido a diversos factores:

1. La obesidad aumenta la lipólisis y los ácidos grasos libres (AGL), los cuales se acumulan en hepatocitos y miocitos estimulando la PKC (que fosforila e inhibe el receptor de insulina) y activando el NF-κB para liberar citocinas proinflamatorias como TNF-α e IL-6.
2. Disminuye la secreción de adiponectinas, lo que reduce la actividad del AMPK.
3. Ocurre resistencia a la insulina por la disfunción en su transducción receptora, impidiendo la translocación de GLUT-4 para la captación tisular de glucosa.
4. Se genera hiperglucemia por disfunción de las células beta debido a lipotoxicidad por AGL, citotoxicidad directa por depósito de beta amiloide, estrés oxidativo por PLA-β2 (que aumenta depósitos de ceramida) y glucotoxicidad que induce apoptosis.