Farmacología Cardiovascular, Farmacocinética y Farmacodinamia Clínica

1. Hipertensión Arterial (HTA)

Pautas de tratamiento antihipertensivo y mecanismos de acción según la condición clínica del paciente:

• Sin comorbilidades: Tratamiento inicial con IECA o ARA-II + amlodipino. Si no resulta suficiente, asociar clortalidona.
  • Mecanismo de acción (MA):
    • IECA: Inhiben la enzima convertidora de angiotensina (ECA), evitando el paso de angiotensina I a angiotensina II, lo que produce vasodilatación y disminución de aldosterona.
    • ARA-II: Bloquean específicamente el receptor AT1 de la angiotensina II.
    • Amlodipino: Bloquea los canales de calcio dependientes de voltaje tipo L en el músculo liso vascular, provocando vasodilatación arterial.
    • Clortalidona: Inhibe el cotransportador Na⁺-Cl^- en el túbulo contorneado distal, facilitando la natriuresis con reducción del volumen intravascular y de las resistencias vasculares periféricas.
• Diabetes mellitus / Enfermedad Renal Crónica (ERC): IECA o ARA-II + iSGLT2 (empagliflozina o dapagliflozina).
  • MA: IECA/ARA-II: Provocan vasodilatación preferente de la arteriola eferente glomerular, reduciendo la presión intraglomerular y la proteinuria.
• Insuficiencia Cardíaca con Fracción de Eyección Reducida (IC-FEr): ARNI (sacubitril/valsartán) + Betabloqueantes (BB) + ARM (espironolactona o eplerenona) + iSGLT2. Se deben evitar los bloqueadores de canales de calcio (BCC) no dihidropiridínicos.
  • MA: Bloqueo neurohormonal integral del eje renina-angiotensina-aldosterona (RAA) y del sistema nervioso simpático.
• Coronariopatías / Post-Infarto Agudo de Miocardio (IAM): BB + IECA o ARA-II.
  • MA:
    • BB: Disminuyen la frecuencia cardíaca (FC), la contractilidad miocárdica y el consumo de oxígeno miocárdico (MVO₂).
    • IECA/ARA-II: Disminuyen los niveles de angiotensina II, atenuando el remodelado ventricular adverso y la postcarga.
• Fibrilación Auricular (FA): BB o BCC no DHP.
  • MA: Enlentecen la conducción a través del nodo auriculoventricular (AV); los betabloqueantes por bloqueo adrenérgico y los BCC por bloqueo de los canales de calcio nodales.
• HTA Resistente: Añadir espironolactona al esquema previo.
  • MA: Antagoniza competitivamente el receptor de aldosterona en el túbulo distal y colector, disminuyendo la reabsorción de sodio y agua y reduciendo el volumen intravascular efectivo.

2. Arritmias Cardíacas

Estrategias de control farmacológico, cardioversión y anticoagulación:

• Anticoagulación: Anticoagulantes orales directos como apixabán y rivaroxabán.
  • MA: Inhibición directa y selectiva del factor Xa de la coagulación.
• Control de Frecuencia Cardíaca:
  • FEVI > 40%: BB o BCC no DHP.
  • FEVI < 40%: BB asociado a digoxina.
  • Inestabilidad hemodinámica: Amiodarona intravenosa.
  • MA:
    • BB: Disminuyen la velocidad de conducción y aumentan el periodo refractario del nodo AV.
    • BCC: Bloquean los canales lentos de calcio en el nodo AV.
    • Digoxina: Inhibe la bomba Na⁺/K⁺-ATPasa miocárdica y estimula el tono vagal central.
    • Amiodarona: Fármaco multicanal con bloqueo de canales de K⁺, Na⁺, Ca²⁺ y efecto antagonista adrenérgico no competitivo.
• Control del Ritmo Cardíaco: Ablación con catéter, flecainida, propafenona, sotalol, dofetilida o amiodarona.
  • MA:
    • Flecainida / Propafenona (Clase IC): Potente bloqueo de los canales de sodio (conducción rápida).
    • Sotalol / Dofetilida (Clase III): Bloqueo de los canales rectificadores tardíos de potasio, prolongando el potencial de acción.
    • Ablación: Aislamiento eléctrico transmural de las venas pulmonares, origen frecuente de los focos ectópicos desencadenantes.
• Taquicardia Supraventricular (TSV) Estable: Maniobras vagales de primera línea; si persisten, adenosina (6 mg IV en bolo rápido, seguido de 12 mg si es necesario), BCC no DHP o BB. Si existe inestabilidad: cardioversión eléctrica sincronizada.
  • MA:
    • Maniobras vagales: Aumento del tono parasimpático sobre el nodo AV.
    • Adenosina: Activación de receptores A1 purinérgicos, induciendo la apertura de canales de K⁺ con hiperpolarización del nodo AV y bloqueo transitorio de la conducción.
    • BCC y BB: Enlentecimiento refractario del nodo AV.
    • Ablación: Destrucción lesional del circuito de reentrada.
• Taquicardia Ventricular (TV) Monomorfa Estable: Procainamida (alternativas: amiodarona o lidocaína). En presencia de inestabilidad: cardioversión eléctrica. En Torsade de Pointes: administración de sulfato de magnesio.
  • MA:
    • Procainamida (Clase IA): Bloqueo intermedio de canales de Na⁺ y prolongación de la repolarización por bloqueo de K⁺.
    • Lidocaína (Clase IB): Bloqueo selectivo de canales de Na⁺ en tejido miocárdico isquémico o despolarizado.
    • Sulfato de magnesio: Estabilizador de membrana que suprime las posdespolarizaciones tempranas dependientes de calcio.

3. Cardiopatía Isquémica y Angina de Pecho

Abordaje farmacológico para la resolución sintomática y prevención de eventos isquémicos:

• Crisis Aguda de Angina: Nitroglicerina sublingual (SL).
  • MA: Liberación intracelular de óxido nítrico (NO), lo que activa la guanilato ciclasa; genera venodilatación sistémica con disminución de la precarga y del consumo de oxígeno miocárdico, además de dilatación directa de las arterias coronarias.
• Prevención de Síntomas: Betabloqueantes (BB) o antagonistas del calcio (BCC).
  • MA: Disminución de la frecuencia cardíaca, contractilidad miocárdica y reducción paralela de la demanda metabólica de O₂.
• Tratamiento General Preventivo: Ácido acetilsalicílico (AAS, o clopidogrel si hay intolerancia/alergia) + estatinas de alta potencia (atorvastatina o rosuvastatina), con opción de ezetimiba o inhibidores de PCSK9. Si coexiste hipertensión: IECA/ARA-II. Si cursa con diabetes, FEVI < 40% o ERC: asociar iSGLT2.
  • MA:
    • AAS: Inhibición irreversible de la ciclooxigenasa-1 (COX-1), impidiendo la síntesis de tromboxano A2 y bloqueando la agregación plaquetaria.
    • Clopidogrel: Antagonista irreversible del receptor plaquetario P2Y12 de ADP.
    • Estatinas: Inhibición competitiva de la HMG-CoA reductasa, reduciendo la síntesis de colesterol LDL y promoviendo la estabilización de la placa de ateroma.
    • Ezetimiba: Inhibe la proteína transportadora Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), reduciendo la absorción intestinal de colesterol.
    • iPCSK9: Impiden la degradación del receptor LDL hepático, aumentando su reciclaje y aclaramiento plasmático.
• Angina Vasoespástica (Prinzmetal): BCC o nitratos. Están formalmente contraindicados los betabloqueantes no selectivos.
  • MA: Los BCC inducen la relajación del músculo liso coronario al bloquear la entrada de Ca²⁺; los BB no selectivos intensifican el vasoespasmo por dejar sin oposición el tono alfa-adrenérgico vasoconstrictor.

4. Insuficiencia Cardíaca (IC)

Manejo de la insuficiencia cardíaca según la fracción de eyección:

• IC con Fracción de Eyección Reducida (IC-FEr): Esquema con los 4 pilares terapéuticos: ARNI (sacubitril/valsartán), BB (carvedilol, bisoprolol o metoprolol succinato), ARM (espironolactona o eplerenona) e iSGLT2 (dapagliflozina o empagliflozina). Adición de diuréticos de asa (como furosemida) en caso de congestión.
  • MA:
    • ARNI: El sacubitril inhibe la neprilisina, prolongando la vida media de los péptidos natriuréticos (vasodilatación, natriuresis), mientras que el valsartán bloquea de forma selectiva los receptores AT1.
    • BB: Bloquean receptores beta-adrenérgicos, atenuando la toxicidad simpática crónica sobre el miocito.
    • ARM: Antagonizan el receptor de aldosterona, atenuando la retención hidrosalina y previniendo la fibrosis miocárdica.
    • iSGLT2: Inhiben la reabsorción proximal renal de glucosa y sodio, promoviendo diuresis osmótica y natriuresis que reducen precarga y postcarga.
    • Diuréticos de asa: Inhiben el cotransportador Na⁺-K⁺-2Cl^- en la rama ascendente gruesa del asa de Henle.
• Tratamientos Coadyuvantes Específicos: Hidralazina combinada con dinitrato de isosorbide (particularmente indicada en pacientes de etnia negra).
  • MA: La hidralazina ejerce vasodilatación arterial directa (reducción de postcarga), mientras que el dinitrato de isosorbide aporta óxido nítrico, promoviendo venodilatación (reducción de precarga).
• IC con Fracción de Eyección Preservada (IC-FEp): iSGLT2 como tratamiento central, diuréticos de asa en casos de congestión, junto con ARM (finerenona) y ARNI.
  • MA:
    • iSGLT2: Mantienen los beneficios hemodinámicos y metabólicos descritos en IC-FEr.
    • Finerenona: Antagonista no esteroideo del receptor mineralocorticoide con alta selectividad y menor tasa de efectos hormonales adversos, disminuyendo la inflamación y remodelado fibroso cardíaco y renal.
    • Diuréticos: Alivian la sobrecarga hidrostática mediante la inhibición de Na⁺-K⁺-2Cl^-.

5. Principios de Farmacocinética (FC)

Descripción de las fases y parámetros farmacocinéticos fundamentales:

• Absorción (ABS): Tránsito del principio activo desde el sitio de administración hasta la circulación sistémica.
  • Importancia clínica: Determina la biodisponibilidad y la velocidad de instauración del fármaco en sangre.
• Distribución (DIST): Transporte reversible del fármaco desde el torrente circulatorio hacia el intersticio y los tejidos.
  • Importancia clínica: Define los compartimentos en los que se aloja el agente terapéutico y la cantidad que permanece fuera del espacio intravascular.
• Volumen Aparente de Distribución (Vd): Constante de proporcionalidad que relaciona la cantidad corporal total de fármaco con su concentración plasmática (Cp).
  • Importancia clínica: Esencial para el cálculo preciso de la dosis de carga.
• Unión a Proteínas Plasmáticas (UPP): Fracción unida reversiblemente a la albúmina u otras macromoléculas plasmáticas (como la alfa-1-glicoproteína ácida).
  • Importancia clínica: Solo la fracción libre (no ligada) es activa farmacológicamente, distribuible, metabolizable y depurable.
• Metabolismo (MET): Biotransformación química enzimática del fármaco, desarrollada predominantemente en el parénquima hepático.
  • Importancia clínica: Convierte moléculas activas en formas inactivas, bioactiva profármacos o puede originar metabolitos tóxicos; es el principal sustrato de interacciones fármaco-fármaco.
• Primer Paso Hepático (PPH): Metabolización presistémica que experimenta un fármaco tras su absorción digestiva antes de llegar a la circulación general.
  • Importancia clínica: Reduce de manera drástica la concentración sistémica, condicionando la vía y la dosis de administración.
• Eliminación Renal: Excreción de fármacos inalterados o sus metabolitos a través de la filtración glomerular y secreción tubular.
  • Importancia clínica: Parámetro determinante para ajustar pautas posológicas en insuficiencia renal y evitar toxicidad acumulativa.
• Eliminación Biliar / Fecal: Excreción hepatocelular activa a la bilis con evacuación final por heces o posterior recirculación enterohepática.
  • Importancia clínica: Mecanismo central de depuración para moléculas polares de alto peso molecular.
• Aclaramiento (Cl): Volumen de plasma depurado por completo de un fármaco por unidad de tiempo.
  • Importancia clínica: Parámetro de referencia para calcular la tasa de perfusión y la dosis de mantenimiento.
• Constante de Eliminación (Kel): Fracción de fármaco que se depura del organismo por unidad de tiempo.
  • Importancia clínica: Expresa la velocidad relativa de eliminación y permite deducir la semivida y proyectar concentraciones plasmáticas.
• Semivida de Eliminación (T_1/2): Tiempo necesario para que la concentración plasmática (Cp) se reduzca en un 50%.
  • Importancia clínica: Determina el intervalo posológico entre tomas y el tiempo requerido para alcanzar el estado de equilibrio (aproximadamente 4-5 semividas).
• Biodisponibilidad (Bd): Porcentaje o fracción de la dosis administrada que accede inalterada a la circulación sistémica.
  • Importancia clínica: Permite homologar regímenes entre diferentes vías de administración y calcular dosis bioequivalentes.
• C_máx / T_máx: Concentración plasmática máxima alcanzada y tiempo insumido en alcanzar dicho pico.
  • Importancia clínica: C_máx determina el techo de exposición y potenciales límites tóxicos; T_máx refleja la velocidad de absorción e inicio de acción.
• Área Bajo la Curva (AUC): Integral matemática de la curva de concentración plasmática en función del tiempo; refleja la exposición sistémica total.
  • Importancia clínica: Herramienta analítica central en estudios de bioequivalencia y monitorización terapéutica.
• Estado Estable (Steady State): Situación de equilibrio dinámico en la que la tasa de administración se iguala con la tasa de eliminación.
  • Importancia clínica: Permite estimar el momento terapéutico en el que las concentraciones séricas oscilan dentro de un margen terapéutico homogéneo.

6. Farmacodinamia (FD) y Modelos Receptor-Fármaco

Clasificación del perfil de interacción con los receptores y variables cuantitativas:

• Agonista Completo: Fármaco que se une al receptor con alta afinidad y desencadena la máxima respuesta intrínseca posible (actividad intrínseca, α = 1).
  • Ejemplo (Morfina): Se une a los receptores opioides mu (μ), produciendo la activación intracelular máxima responsable de su potente efecto analgésico y sedante.
• Agonista Parcial: Molécula que genera una respuesta biológica submáxima aun en condiciones de saturación total de receptores (0 < α < 1). En presencia de un agonista completo, se comporta funcionalmente como un antagonista competitivo.
  • Ejemplo (Aripiprazol): Modula los receptores dopaminérgicos D2: ante concentraciones hiperdopaminérgicas atenúa la cascada de señalización, mientras que en condiciones hipodopaminérgicas confiere una estimulación moderada basal.
• Agonista Inverso: Se acopla a receptores dotados de actividad constitutiva basal, suprimiendo dicha actividad por debajo del nivel de reposo (α < 0).
  • Ejemplo (Flumazenil): Se enlaza al sitio modulador del receptor GABA_A y ejerce una acción contrapuesta al tono basal o al efecto facilitador de las benzodiacepinas.
• Antagonista Competitivo (Reversible): Compite por el mismo sitio ortostérico de unión que el agonista endógeno sin inducir transducción de señal. El bloqueo puede superarse incrementando la concentración del agonista (desplaza la curva dosis-respuesta hacia la derecha manteniendo la respuesta máxima, E_máx).
  • Ejemplo (Propranolol): Ocupa reversiblemente el sitio de unión de la noradrenalina y adrenalina en receptores beta-adrenérgicos; el bloqueo cede ante elevaciones competitivas del agonista natural.
• Antagonista No Competitivo (Irreversible): Se une de forma covalente al sitio activo o de modo reversible/irreversible a un sitio alostérico. Disminuye la eficacia máxima (E_máx) del agonista sin que este pueda revertir el bloqueo mediante aumento de dosis.
  • Ejemplo (Ketamina): Se acopla a un dominio alostérico del receptor ionotrópico de glutamato NMDA, alterando la conformación funcional del canal e inhibiendo su conductancia iónica con independencia de las concentraciones de glutamato.

Parámetros Cuantitativos Fundamentales

• Afinidad: Grado de complementariedad y fuerza de enlace químico entre el ligando y la conformación activa o inactiva del receptor específico.
• Eficacia (o Actividad Intrínseca): Habilidad funcional de un ligando para inducir el cambio conformacional en el receptor y desencadenar una respuesta biológica posterior a la unión.
• Potencia: Concentración o dosis requerida de un fármaco para generar un porcentaje predeterminado del efecto biológico máximo (comúnmente expresada como CE₅₀ o DE₅₀).