Compendio de Genética Médica y Alteraciones Cromosómicas

Introducción a las Enfermedades Genéticas y Patrones de Herencia

Trastornos Monogénicos y Autosómicos Dominantes

• Distrofia miotónica: Herencia **AD**, gen **DMPK**, expansión **CTG**, proteína quinasa, localización **19q13.3**. Repeticiones **>100**. Presenta **anticipación** genética.
• Enfermedad de Huntington: Herencia **AD**, gen **HTT/IT15**, expansión **CAG**, localización **4q16.3**. Umbral de **>40** (forma tardía) y **>55** (forma de inicio temprano).
• Ectrodactilia: Herencia **AD** con penetrancia del **70%**.
• Neurofibromatosis tipo 1 (Enfermedad de von Recklinghausen): Herencia **AD**, gen **NF1**, localización **17q11.2**. **50% de casos de nuevo**. Penetrancia del **100%**, expresividad variable, niveles bajos de **neurofibromina**, hiperactivación de la vía **RAS**.
• Síndrome de Marfán: Herencia **AD**, localización **15q21.1**, gen **FBN1**, proteína **fibrilina**, con **efecto dominante negativo**.
• Osteogénesis imperfecta: Heterogeneidad de locus. Genes **COL1A1** (procolágeno alfa-1) en **17q21** y **COL1A2** en **7q22**. Herencia **AD**, presencia de **mosaicismo**.

Trastornos Autosómicos Recesivos y Ligados al X

• Ataxia de Friedreich: Herencia **AR**, gen **FXN**, déficit de **frataxina**, expansión **GAA**, acumulación de **hierro**. Presenta **anticipación**.
• Síndrome de Prader-Willi / Síndrome de Angelman: Deleción en el cromosoma **15 paterno** (Prader-Willi); si afecta al cromosoma **15 materno**, produce el síndrome de Angelman.
• Hemofilia A: Herencia **ligada al cromosoma X (HRX)**, factor **FVIII**, niveles **<2%** indican forma grave. Localización **Xq28**, con **inversión 1-22**.
• Distrofia muscular de Duchenne: Herencia **ligada al cromosoma X (HRX)**, gen **DMD**, proteína **distrofina**, localización **Xp21.2**.
• Síndrome de Rett: Herencia **ligada al cromosoma X dominante (HDX)**, gen **MECP2**, relacionado clásicamente con alteraciones similares al raquitismo.
• Síndrome del cromosoma X frágil: Herencia **dominante ligada al cromosoma X (CRMX)**, región **q27.3**. Gen **FMRP** (proteína de unión a ARN). Expansión **>230 CGG**. Metilación del gen **FMR1**. Es la causa hereditaria más frecuente de **sitio frágil A**.
• Hemocromatosis hereditaria: Gen **HFE** en cromosoma **6p21**. Mayor afectación en **hombres**.
• Hiperplasia suprarrenal congénita: El **75%** de los casos se deben a mutaciones en el gen **CYP21B**.
• Diabetes mellitus tipo 1: Concordancia en gemelos monocigotos del **50%**, dicigotos del **12%**. Heredabilidad del **70%**, riesgo en hermanos del **6%**. Asociada al complejo **HLA de clase II (DR3 y/o DR4)** presentes en el **95%** de los pacientes. Riesgo del **20%** de desarrollar DM1 ante la presencia de **ácido aspártico** en la posición **p57** de la cadena **DQ**, asociado a resistencia.
• Diabetes mellitus tipo 2: Vinculada al **brazo corto del cromosoma 11**.
• Charcot-Marie-Tooth (CMT1A): Neuropatía motora y sensorial hereditaria, causada por la **duplicación de PMP-22** en **17p11** en el **70%** de los casos.

Citogenética y Anomalías Cromosómicas

Estadísticas de Anomalías Cromosómicas

• Anomalías numéricas: Presentes en el **96%** de los abortos espontáneos, **85%** de los mortinatos y **60%** de los nacidos vivos.
• Anomalías equilibradas: Encontradas en el **10%** de los mortinatos y **30%** de los nacidos vivos.
• Anomalías desequilibradas: Presentes en el **4%** de los abortos, **5%** en hijos de madres añosas y **10%** de los nacidos vivos.

Aneuploidías y Trisomías

• La **trisomía del cromosoma 16** no es compatible con la vida.
• **Síndrome de Turner (45,X):** Aneuploidía relativamente compatible con el desarrollo fetal, aunque el **95%** terminan en aborto espontáneo.
• Las trisomías autosómicas compatibles más frecuentes son la **trisomía 18** y la **trisomía 21**.
• **Aneuploidías en general:** La mayoría causa abortos tempranos. Su causa más frecuente es la **no disyunción en la gametogénesis femenina**.
• Síndrome de Down (Trisomía 21):** Forma completa en el **95%** de los casos, con **origen materno en el 90%** debido a **no disyunción en meiosis I o II**. El **4%** es consecuencia de **translocaciones robertsonianas parentales** (ej. t(14;21), siendo menos frecuente la t(21;21)). El **1%** corresponde a **mosaicismo**. Diagnóstico mediante **FISH** (muestra **3 puntos rojos**). Implica la sobreexpresión de exceso de **329 genes**.
• Síndrome de Patau (Trisomía 13): Frecuencia de **1/20000**. El **95%** resulta en aborto; los nacidos vivos suelen sobrevivir solo unos meses. Asociado a **edad materna avanzada**. El **80%** se debe a **no disyunción en meiosis I** y el **20%** a translocación parental o mosaicismo.
• Síndrome de Edwards (Trisomía 18): Frecuencia de **1/7500**. El **95%** termina en aborto. El **10%** se debe a translocación parental, de novo o doble aneuploidía; otro **10%** presenta mosaicismo con cariotipo normal (**47, XX +18**).
• Triploidía: Principal causa de aborto en el **primer trimestre**. Puede ser **digínica** (por error materno) o **diándrica** (por error paterno, ej. dispermia).
• Tetraploidías: Ocasionadas por un **fallo en la primera división del cigoto**.
• Translocaciones robertsonianas: Ocurren exclusivamente en **cromosomas acrocéntricos (13, 14, 15, 21 y 22)**, fusionándose para formar un cromosoma **metacéntrico**.

Genética Molecular, Oncología y Diagnóstico Prenatal

Inactivación y Oncogenes

• Centro XIST (región Xq13): Responsable de la **inactivación del cromosoma X**.
• Leucemia Mieloide Crónica (LMC): Asociada a la translocación **t(9;22)** que genera el oncogén de fusión **BCR-ABL**.
• Protooncogenes destacados:
  • **N-MYC:** Neuroblastoma.
  • **RAS:** Cáncer de vejiga y pulmón.
  • **BRAF:** Melanoma.
  • **t(8;14):** Linfoma de Burkitt, con alteración del gen **c-MYC**.
• Holoprosencefalia: Presente en el síndrome de Patau. Causada por mutaciones en el gen **SHH**, **diabetes materna** o exposición a **estatinas**. Herencia **AD**, penetrancia del **70%** y **expresividad variable**.
• Síndrome de Beckwith-Wiedemann: Defecto de impronta en **11p15** con metilación en **KCNQOT1**. Caracterizado por **macroglosia**, **criptorquidia**, **hemihipertrofia**, **hipospadias**, **tumor de Wilms** y **hepatoblastoma**. Involucra a los genes **CDKN1C** y **H19** (alelo materno) y **KCNQOT1** (alelo paterno).

Métodos de Diagnóstico Prenatal y Biología Molecular

• Amniocentesis: Realizada entre las semanas **15-17**. Volumen de muestra de **15 ml**, con un riesgo de aborto del **0.5%**.
• Análisis de vellosidades coriónicas: Realizado entre las semanas **9-12** por vía transabdominal o transvaginal. Riesgo del **1%**. Ventaja: permite el **cultivo celular**. Inconveniente: no valora niveles de **alfa-fetoproteína** ni otras enzimas.
• Cordocentesis: Realizada entre las semanas **16-18**. **Dobla el riesgo de aborto**; es una técnica de **emergencia**.
• Alfa-fetoproteína sérica materna: Útil para la detección de **espina bífida** (valores elevados) y se encuentra disminuida en el **síndrome de Down**.
• Células fetales en sangre materna: Detectables entre las semanas **12-24**, con una sensibilidad y especificidad del **100%** para trisomía 21.
• ADN y ARN fetal libre circundante: Utilizado para la **detección de sexo fetal** y el factor **Rh**.
• Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR): Fases que incluyen **desnaturalización**, **hibridación** y **polimerización**.
• Estudios RFLP (Polimorfismo de Longitud de Fragmentos de Restricción):
  • Aplicado en la **hemocromatosis hereditaria** para la mutación **Cys282Tyr**, empleando la enzima de restricción **RsaI**.
  • La mutación **His63Asp** destruye un punto de corte específico para la enzima **MboI** (individuo sano muestra **2 bandas**, heterocigoto **3 bandas**, homocigoto mutado **1 sola banda**).