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Clasificación de Fármacos Antidepresivos: Mecanismos de Acción y Efectos Adversos

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Fármacos Antidepresivos

1. Fármacos que inhiben recaptadores y bloquean receptores

a) Antidepresivos Tricíclicos (ATC)

  • Acciones tempranas: Son las gatilladoras del efecto terapéutico y están relacionadas con los efectos adversos (EA):
    • Bloqueo de receptores $\alpha$-adrenérgicos (mayor potencia del bloqueo $\alpha_1$ = hipotensión ortostática).
    • Bloqueo de receptores muscarínicos (boca seca, constipación, visión borrosa, retención urinaria, taquicardia, alteraciones cognitivas).
    • Bloqueo de receptores histaminérgicos (mayor efecto sedativo y aumento de peso).
    • Bloqueo de receptores $D_2$ (efectos extrapiramidales).
  • Acciones tardías:
    • Tratamiento post 5 días con ATC produce Down Regulation de los receptores $\beta$-adrenérgicos postsinápticos (aumenta AMPc ante el estímulo $\beta$-adrenérgico).
    • Desensibilización de los autorreceptores $\alpha_2$ y $5-HT_1$.
    • Aumento de la liberación de serotonina = down regulation de los receptores $5-HT_2$.

Aminas terciarias

Inhibición de recaptación de aminas, aumento de concentración de aminas, desensibilización de autorreceptores, disminución del firing neuronal, modificaciones genómicas = Bloqueo de recaptación $5-HT >> NA$. Mayor efecto colateral por bloqueo de $\alpha_1, H_1, M_1$. Mayor sedación.

Farmacocinética (FC): Oral importante, primer paso hepático (1PH), alta unión a proteínas plasmáticas (UPP), atraviesa barreras. Metabolismo hepático: desmetilación e hidroxilación del anillo aromático de las aminas terciarias por CYP2D6 dando lugar a metabolitos; luego glucuronización de las aminas secundarias para dar origen a derivados.

Fármacos: Clorimipramina (32 hs); Imipramina (12 hs); Amitriptilina (16 hs).

Aminas secundarias

Menor bloqueo $\alpha_1, H_1, M_1$, menor sedación. Bloqueo de recaptación de NA.

Fármacos: Desipramina (30 hs) y Nortriptilina (30 hs).

Efectos Adversos (EA) de los ATC

  • SNC: Sedación, debilidad, fatiga, temblores.
  • Extrapiramidales: Acatisia, distonías, disquinesias tardías, parkinsonismo.
  • Psiquiátricos: Switch maníaco, viraje a la manía, episodios psicóticos, efecto paradojal, confusión, delirios.
  • Cardiovasculares (CV): Hipotensión ortostática (mayor en aminas terciarias), taquicardia sinusal (mayor en secundarias), alteraciones en el ECG (prolongación de QT, PR, ensanchamiento del QRS).
  • Genitourinarios: Alteración de la función sexual, retardo en la eyaculación, impotencia, baja libido, anorgasmia, retención urinaria.
  • Digestivos: Sequedad de boca, gusto ácido o metálico, ardor epigástrico, constipación, hepatitis alérgica, náuseas y vómitos (NyV), disfagia, meteorismo, diarrea.
  • Oftalmológicos: Visión borrosa, aumento de la presión intraocular.
  • Dermatológicos: Fotosensibilidad, erupciones, prurito, aumento de sudoración.
  • Metabólicos: Aumento de peso, inhibición del centro de saciedad, retención hídrica.
  • Endocrinos: Hiperprolactinemia, ginecomastia.
  • Hematológicos: Leucopenia, leucocitosis, eosinofilia, agranulocitosis, trombocitosis, monocitosis.

Trazodona

Inhibición de la recaptación de $5-HT$ y bloqueo de los receptores $5-HT_2$ postsinápticos, con débil afinidad por otros receptores. Metabolismo por CYP2D6.

EA: Sedación, mareo, hipotensión, náuseas y vómitos, aumento de peso, visión borrosa, efectos dermatológicos, arritmias.

2. Fármacos que inhiben recaptadores

a) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)

Son bloqueantes del receptor de serotonina, interfiriendo con el mecanismo de terminación de la acción de este neurotransmisor (NT). Así, producen un aumento agudo de la neurotransmisión serotoninérgica y permiten que la $5-HT$ actúe por más tiempo en los sitios sinápticos (receptores $5-HT_{1A}$ y $5-HT_{1D}$).

Farmacocinética: Vía oral. Fármacos: Citalopram (35 hs), Escitalopram (32 hs), Fluoxetina (24-72 hs, inhibidor de 2D6 y 3A4), Fluvoxamina (15 hs, inhibidor de 1A2 y 3A4), Paroxetina (20 hs, inhibidor de 2D6), Sertralina (25 hs).

Efectos Adversos (EA):

  • Gastrointestinales (GI): Náuseas y vómitos, diarrea, constipación, pérdida de peso.
  • Hematológicos: Hemorragias, hematomas, epistaxis, sangrado GI.
  • Neurológicos: Sedación, letargo, fatiga, insomnio, acatisia, parkinsonismo, cefalea tensional.
  • Psiquiátricos: Ansiedad y nerviosismo, viraje a la manía.
  • Sexuales: Disfunción sexual, falta de deseo, excitación y orgasmo.
  • Otros: Caídas y fracturas.
  • Síndrome serotoninérgico central: Dolor abdominal, diarrea, sudoración, fiebre, taquicardia, hipertensión arterial (HTA), delirium, mioclonías, irritabilidad.
  • Síndrome de discontinuación: Más frecuente en paroxetina (mareos, náuseas, vómitos, fatiga, letargia, síntomas gripales, dolores, escalofríos o alteraciones del sueño).

b) Inhibidores de la recaptación de noradrenalina (ISRNA)

  • Atomoxetina: Potente inhibidor altamente selectivo del recaptador sináptico de NA. FC: Oral 63%, metabolismo por CYP2D6. Vida media en metabolizadores normales: 5 hs; en metabolizadores lentos: 40 hs. EA: Agresión, irritabilidad, vómitos, dispepsia, fatiga, disminución del apetito, mareo y cambios bruscos de ánimo. En adultos: insomnio, dolor precordial, palpitaciones y retención urinaria, impotencia sexual.
  • Reboxetina: Inhibidor selectivo de la recaptación de NA, aumenta la biodisponibilidad en la biofase. FC: Oral 90%, metabolismo por CYP3A4, vida media: 13 hs. EA: Sequedad de boca, constipación, insomnio, sudoración, taquicardia, vértigos, retención urinaria, impotencia.

c) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina (Duales / IRSN)

  • Venlafaxina: Mecanismo dosis dependiente: $< 150\text{ mg/día}$ bloquea recaptación de $5-HT$; $> 150\text{ mg/día}$ bloquea recaptación de $NA$; $> 300\text{ mg/día}$ bloquea recaptación de $DA$. FC: Oral biodisponibilidad 92%, UPP 30%, metabolismo por CYP2D6 y CYP3A4. Vida media 5 hs (metabolito 11 hs). EA: HTA, náuseas, anorexia, sedación, boca seca, mareos, constipación e inquietud, fatiga, sudoración, visión borrosa, cefaleas, disfunción sexual.
  • Desvenlafaxina: Farmacodinamia similar. FC: Oral 80%, UPP 30%, metabolismo por CYP3A4, vida media: 9-15 hs. Mismos EA.
  • Milnacipran: Inhibe recaptación de NA y $5-HT$. FC: Oral, vida media: 8 hs. EA: Vértigos, sudoración, ansiedad, sofocos, disuria, sequedad de boca, náuseas y vómitos, constipación, palpitaciones.
  • Duloxetina: Inhibidor de la recaptación de NA y $5-HT$. Vía oral, metabolismo por CYP2D6 y CYP1A2. Vida media: 12 hs.
  • Bupropión: Inhibe la recaptación de NA y $DA$. FC: Oral 50%, UPP 84%, metabolismo por CYP2B6 y CYP2D6. Vida media: 15 hs. EA: Convulsiones, taquicardia, insomnio, sequedad de boca, inquietud, náuseas y vómitos, fiebre, sudoración, cefaleas, temblor, constipación, tinnitus, disminución del apetito y de peso.

3. Fármacos que bloquean receptores

  • Mirtazapina: Bloquea receptores $\alpha_2$, $5-HT_{2A}$, $5-HT_3$, $H_1$, así como los receptores $\alpha_1$ periféricos y muscarínicos. FC: Oral 50%, metabolismo por CYP2D6 y CYP1A2. Vida media: 20-40 hs. EA: Somnolencia, sedación, aumento del apetito y peso, sequedad de boca, constipación, astenia, vértigo, síndrome gripal, agranulocitosis.
  • Mianserina: Bloquea los receptores presinápticos $\alpha_2$, inhibe la recaptación de NA, bloquea los $5-HT_2$, bloquea los receptores $H_1$, con bloqueo $\alpha_1$ y $M_1$ débil. FC: Oral 30%, vida media: 20-60 hs. EA: Sedación, aumento de peso, convulsiones, neutropenia, manía, hipotensión, alteración hepática, artralgias, edema, exantema.
  • Agomelatina: Agonista de los receptores melatonérgicos $MT_1$ y $MT_2$, y antagonista para el receptor $5-HT_{2C}$. FC: Oral, metabolizado por CYP1A2. Vida media: 1-2 hs. EA: Somnolencia diurna, mareos, cuadrogripal, hepatitis tóxica.

4. Fármacos que estimulan la recaptación

  • Tianeptina: Aumenta la recaptación presináptica de $5-HT$. FC: Oral, vida media: 2 hs. EA: Epiastralgias, sequedad bucal, anorexia, náuseas y vómitos, constipación, insomnio, somnolencia, pesadillas, taquicardia, extrasístoles, mialgias, cefaleas.

5. Fármacos que inhiben la degradación de aminas: Inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAO)

Al inhibir la MAO, disminuye el catabolismo de aminas y así aumenta la biodisponibilidad en la biofase. $DA, NA, 5-HT$ inhiben su propia síntesis, lo que provoca una disminución de su recambio. Se produce down regulation de $\alpha_2, \alpha_1, \beta, 5-HT_1, 5-HT_2$.

Clasificación de los IMAO

  • No selectivos:
    • Hidrazínicos (irreversibles): Isocarboxacida.
    • No hidrazínicos (reversibles): Tranilcipromina (inhibidor de 2D6, 2C9, 2C19. Vida media: 2-3 hs).
  • Selectivos:
    • MAO A: Moclobemida (CYP2C19, vida media: 0.5-3.5 hs).
    • MAO B: Selegilina (usado como antiparkinsoniano).

Efectos Adversos (EA) de los IMAO

  • Frecuentes: Cefalea, insomnio, inquietud psicomotriz, hipotensión ortostática, mareos, disfunción sexual, edema, aumento de peso.
  • Poco frecuentes: Sedación, mioclonías, xerostomía.
  • Raros: "Síndrome del queso" (tiramínico).

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