Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): mecanismo de acción, clasificación, usos y efectos adversos

Inhibidores de la ciclooxigenasa (COX): COX-1, COX-2 y COX-3

COX-1: enzima constitutiva presente en estómago, intestino, riñón, vasos y plaquetas. Función: producción de prostaglandinas citoprotectoras que mantienen la homeostasis tisular. HIDROFILIA.

COX-2: enzima inducible, en su mayoría en procesos inflamatorios. Enzima no inducible en vías nerviosas aferentes, hueso y SNC. LIPOFILIA.

COX-3: SNC.

Estructura y características generales

Estructura:

1. Grupo benceno
2. Grupo acetilado
3. Grupo acetilo

Características generales: biodisponibilidad elevada, concentración plasmática máxima (CpMáx) a 1-4 h, los alimentos retrasan la absorción, atraviesan barreras, unión a proteínas plasmáticas (UPP) del 95-99%, metabolismo hepático y eliminación renal.

Mecanismo de acción (MA)

Inflamación

Inhibición de la expresión celular: reduce la expresión de selectinas e integrinas. Inhibición leucocitaria: suprime la función quimiotáctica de los neutrófilos. Bloquea prostaglandinas (PG) y tromboxanos (TX), desviando hacia lipoxinas. Revierte los signos cardinales de la inflamación.

Dolor

Disminuye las prostaglandinas y elimina la sensibilidad de los terminales nerviosos, generando efectos antinociceptivos a nivel periférico y central.

Fiebre

Bloquea COX-2, interrumpe la síntesis de PGE2 hipotalámica, evitando el ajuste térmico hipotalámico.

Clasificación

Estructura química:

• Ácido salicílico: ácido acetilsalicílico.
• Ácido acético: diclofenaco, indometacina, ketorolaco.
• Ácido propiónico: ketoprofeno, ibuprofeno, naproxeno.
• Oxicams: meloxicam, piroxicam.
• Coxibs: celecoxib, etoricoxib.
• Paraaminofenol: acetaminofén (paracetamol).

Unión a COX:

• Irreversible: AAS, inhibe enzima de forma irreversible.
• Reversible (rápida): ibuprofeno, piroxicam. Inhibe enzima de forma reversible.
• Rápida y reversible (depende del medio): acetaminofén, inhibe enzima de forma reversible.

Selectividad:

• COX-1: AAS.
• COX-1/COX-2: ketorolaco, ketoprofeno, naproxeno, sulindaco, tolmetina.
• No selectivos: AAS, diclofenaco, ibuprofeno, piroxicam.
• COX-2/COX-1: meloxicam, nimesulida.
• COX-2: coxibs.

Vida media (t½):

• Menor de 5 h: AAS, acetaminofén, ibuprofeno, diclofenaco, ketoprofeno.
• 5-15 h: diflunisal, naproxeno, sulindaco.
• Mayor de 15 h: meloxicam, tenoxicam, nuevos AINEs.

Acidez:

• Ácidos: salicilatos, propiónicos, acéticos, oxicams.
• No ácidos: paraaminofenol, metamizol, coxibs.

Poblaciones especiales

Embarazo

Primer trimestre: evaluar riesgo/beneficio. Riesgo de malformaciones cardíacas, orofaciales, gastrosquisis y abortos.

Tercer trimestre: cierre prematuro del conducto arterioso.

Recién nacidos o prematuros

El sistema hepático es inmaduro. El acetaminofén se metaboliza por sulfatación y el fármaco debe administrarse cada 8-12 h.

Lactantes

• Seguros: acetaminofén, ibuprofeno.
• Potencialmente peligrosos: piroxicam, celecoxib.
• Contraindicados: AAS, dipirona.

Tercera edad

Cambios en ADME. Disminución de la perfusión renal y hepática, metabolismo lento y aumento de la t½. Evitar fármacos con t½ largas.

Reacciones adversas (RA) generales

• Tracto gastrointestinal (TGI): dolor, náuseas, vómitos, anorexia, úlceras y hemorragias.
• Plaquetas: hemorragias, equimosis.
• Renal: edema, hiperpotasemia, disfunción en pacientes con nefropatías o cardiopatías, disminución de la eficacia de fármacos antihipertensivos y diuréticos.
• Cardiovascular (CV): cierre del conducto arterioso, riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM), trombosis.
• SNC: cefalea, vértigo, mareos.
• Útero: prolongación de la gestación, inhibición del trabajo de parto.
• Hipersensibilidad: rinitis, edema, asma, rash, hipotensión, shock anafiláctico.
• Fertilidad: anomalías en la espermatogénesis.

Interacciones generales

• Sulfonilureas: aumentan el riesgo de hipoglucemia.
• Anticoagulantes: riesgo de hemorragias.
• Diuréticos, IECA y betabloqueantes (BB): disminuyen o anulan el efecto antihipertensivo.
• Litio: aumentan la toxicidad del litio.
• Vancomicina, aminoglucósidos, eritromicina: ototoxicidad.
• Diuréticos ahorradores de potasio: hiperpotasemia.

Ácido acetilsalicílico (AAS)

MA: antagonista irreversible de COX-1 y COX-2. t½: 15 min; metabolito 2-3 h.

Formulaciones: tamponadas y efervescentes (más solubles, mayor velocidad de absorción); de liberación prolongada (disminuyen la irritación gástrica, aumentan la absorción); tópica.

FC: absorción rápida oral en estómago e intestino delgado. CMáx: 30-60 min. Distribución: hasta barreras. UPP: 80-90%. Vd: 170 ml/kg. Metabolismo: hepático. Eliminación: renal.

Usos: dolor, fiebre, inflamación, antiagregante, angina inestable, asociado a clopidogrel.

RA:

• TGI: atrapamiento iónico que causa gastritis erosiva y hemorragias.
• Respiratorio: al desviar hacia lipoxinas, se acumulan leucotrienos, que son broncoconstrictores, causando broncoespasmo, rinosinusitis y acidosis respiratoria.
• Nefrológico: insuficiencia renal (IR), retención de sal y agua, hiperpotasemia, proteinuria, edema.

RA con uso en embarazo: beneficio: riesgo de preeclampsia, prolonga el trabajo de parto, antiagregante. Perjuicio: cierre del conducto arterioso, bajo peso al nacer, aumento de la mortalidad perinatal, anemia, hemorragias.

Tóxico:

• Terapéutico: ya conocido.
• Intoxicación leve: hemorragias, hipersensibilidad, intolerancia gástrica.
• Intoxicación moderada: hipoventilación, tinnitus.
• Intoxicación grave: fiebre, deshidratación, acidosis metabólica.
• Intoxicación mortal: IR, colapso vasomotor, coma.

Interacciones: IECA: disminuye el efecto antihipertensivo. Anticoagulantes: incrementa la hemorragia. BB: disminuye el efecto antihipertensivo. Digoxina: aumenta la concentración de digoxina por disminución del aclaramiento plasmático, con riesgo de toxicidad e insuficiencia cardíaca. Diuréticos: retención de líquidos.

Derivados del ácido propiónico

Ibuprofeno

MA: inhibidor enzimático competitivo reversible de COX-1 y COX-2.

FC: absorción rápida por vía intramuscular (IM), oral (VO) y tópica. CMáx: 1-2 h. UPP: 99%. t½: 2 h. Metabolismo: 90% hepático. Distribución articular. Eliminación: orina y heces. Barrera placentaria: atraviesa. Leche materna: no se excreta.

Uso: tratamiento del cierre del conducto arterioso persistente, artritis reumatoide, tratamiento muscoesquelético general, antipirético, dolor de cabeza vascular, analgesia dental, postoperatorio, dismenorrea.

RA:

• TGI: dolor epigástrico, dispepsia.
• Sistémicas: sedación, cefalea, tinnitus, visión borrosa, IRA, hipersensibilidad, edema.
• Pediatría: desplaza la bilirrubina de su sitio de unión a la albúmina sérica, con riesgo de encefalopatía por bilirrubina.

Interacción con AAS: el ibuprofeno ocupa el sitio activo y pierde su efecto antiagregante. Usar ibuprofeno 8 h antes o 30 min después del AAS.

Ketoprofeno

MA: inhibidor enzimático competitivo reversible, con mayor acción sobre COX-1 que sobre COX-2. Antagonista fisiológico.

FC: biodisponibilidad 100% por VO. Distribución: 2 h. UPP: 99%. Metabolismo: glucuronidación. t½: liberación inmediata 2 h; liberación prolongada 3-5 h.

Uso: efecto analgésico, antipirético, antiinflamatorio; dolor moderado o profundo; postoperatorio.

RA: ocurren por inhibición de COX-1 (protección): náuseas, pirosis, dispepsia. SNC: cefalea, acúfenos, mareos, visión borrosa (suspender). Nefrológico: edema, aumento de creatinina. Alteración de la cascada de coagulación.

Derivados del ácido indolacético

Indometacina

MA: antagonista competitivo de COX no selectivo.

FC: absorción rápida, en 2 h. CMáx: 1-2 h. t½: 2-5 h. Distribución: LCR y sinovial. Metabolismo: extensa circulación enterohepática. Eliminación: renal, biliar, heces y leche.

Usos: 20 veces más potente que AAS; primera elección en espondilitis anquilosante, hombro doloroso agudo; tratamiento analgésico, antipirético y antiinflamatorio cuando no hay respuesta a otros AINEs; ataque agudo de gota.

RA:

• SNC: cefaleas frontales, vértigos, acúfenos, mareos; agrava depresión, epilepsia y parkinson.
• TGI: pancreatitis aguda.
• Hematológicas: agranulocitosis, anemia aplásica.

Limitaciones: toxicidad renal; suspender si la diuresis es menor de 0,6 ml/kg/h.

Contraindicaciones: IRA, enterocolitis, trombocitopenia, hiperbilirrubinemia, primer trimestre de embarazo, epilepsia, depresión, parkinson.

Interacciones: probenecid: inhibe la secreción renal. Salicilatos: interfieren con la absorción. Antagoniza a la furosemida. BB y diuréticos tiazídicos: disminuyen el efecto antihipertensivo.

Derivados del ácido fenilacético

Diclofenaco

MA: antagonista competitivo no selectivo.

FC: absorción buena por vía oral y rectal. Metabolismo: primer paso hepático. Eliminación: renal 65%, biliar 35%.

Uso: a largo plazo: artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante. A corto plazo: lesiones musculoesqueléticas agudas, hombro doloroso, dismenorrea, postoperatorio de cataratas.

RA: TGI: elevación de transaminasas. Dermatológicas: erupciones. Plaquetas: afecta menos que otros AINEs. Disminuye el efecto de estatinas por competencia de OATP1B3.

Derivados del ácido enólico

Dipirona (metamizol)

MA: antagonista competitivo reversible.

Estructura química: metanosulfonato sódico; precaución en pacientes con alergia a sulfas.

Usos: analgesia en dolor severo, similar al AAS. Antipirético en fiebres refractarias. Relajante del músculo liso en cólicos renales. Antimigrañoso. Cefalea tensional.

FC: absorción oral, Cmáx en 1 h. Biotransformación gástrica: metamizol a 4-metilaminofenazona y 4-aminofenazona. Metabolismo hepático: metabolitos pasan a inactivos 4-formilaminoantipirina y 4-acetilaminoantipirina. t½: 2-5 h. Distribución: hidrofílica, limita el paso a barreras; evitar en embarazadas. UPP: 40-60%. Vd: 1,2 L/kg. Aclaramiento renal: 50 ml/min/kg.

RA: la administración IV rápida causa hipotensión brusca. Agranulocitosis, anemia aplásica. Renal: alteraciones con uso crónico. TGI: menos gastrolesivo y sin efecto antiagregante.

Interacciones: potencia el efecto de anticoagulantes cumarínicos.

Otros AINEs

Ketorolaco

MA: antagonista competitivo, más selectivo para COX-1 que para COX-2. Más analgésico que antiinflamatorio.

FC: rápido y breve. IM: dolor postoperatorio. VO. Sublingual: excelente absorción. Oftálmico: inflamación postoperatoria, conjuntivitis.

Celecoxib

MA: antagonista competitivo reversible de alta selectividad por COX-2.

Estructura química: anillo sulfonamida (precaución en alergia a sulfas).

FC: absorción oral. CpMáx: 2-4 h. Efecto de la edad: en mayores de 65 años el ABC es 2 veces mayor, lo que implica mayor biodisponibilidad y toxicidad. t½: 11 h. Metabolismo hepático por CYP2C9. Eliminación: orina y heces. Insuficiencia hepática: aumenta la concentración plasmática en un 180%.

Usos: osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, manejo del dolor agudo, dismenorrea primaria.

Nimesulida

MA: antagonista competitivo reversible débil, de alta selectividad por COX-2. Agonista completo fisiológico.

Estructura química: anillo sulfonamida (precaución en alergia a sulfas).

FC: absorción sublingual excelente; oral con biodisponibilidad del 70%. CpMáx: 1-2 h por VO, 4 h por vía rectal. t½: 5-7 h. UPP: 99%. Metabolismo hepático; toxicidad con uso mayor de 15 días. Eliminación: 70% orina, 20% heces, 1-3% libre por orina.

Paracetamol (acetaminofén)

MA: antagonista competitivo reversible débil de COX-1 y COX-2. Efecto casi exclusivo sobre el SNC.

FC: biodisponibilidad 75-90%. Absorción rápida en intestino delgado. Distribución: atraviesa barreras. UPP: 20-50%. t½: 2 h. Eliminación: renal. Metabolismo hepático: 60% glucuronidación, 35% sulfatación (inactivos), 5% CYP450. El CYP450 genera el metabolito tóxico NAPQI, neutralizado por el glutatión en dosis terapéuticas, formando ácido mercapturico.

Uso: analgésico en artrosis; en contraindicación de AAS; analgésico/antipirético en asmáticos (evita el broncoespasmo asociado a COX).

Dosis: 325-600 mg cada 4-6 h. Máximo 4 g/día.

RA: erupciones, urticaria.

Sobredosis: aguda: lesión hepática masiva; crónica: nefropatía analgésica.

Interacciones: fenobarbital: contraindicación absoluta (inductor de CYP450 y genera metabolito tóxico). Anticoagulantes orales.

Combinaciones: migraña: domperidona o ergotamina (agonista parcial/antagonista competitivo). Potencia el efecto analgésico: codeína, diclofenaco, AAS, bupropión, cafeína, tramadol. Gripal: antihistamínicos.