Adicciones: Neurobiología del Consumo de Cocaína, Cannabis y Alcohol

Adicciones

Adicción: enfermedad neuropsiquiátrica caracterizada por la búsqueda y el consumo compulsivo de sustancias.

Recordar

El sistema mesocorticolímbico es el circuito de recompensa, cuya neurona clave es la neurona dopaminérgica.

Cocaína

• Inhibe el transportador de dopamina (DAT) en la neurona postsináptica (la anfetamina y el cannabis también actúan de forma similar en algunos mecanismos).
• Absorción pulmonar y digestiva.

Cannabis (THC)

• Metabolismo: hidroxilación y carboxilación en el hígado (fase I); eliminación renal.
• Receptor CB1: presente en el SNC; produce efecto psicoactivo y facilita la función.
• Receptor CB2: reduce el AMPc y la inflamación por calcio, disminuye la salida de K⁺, aumenta la vía MAPK y hiperpolariza la neurona.

Mecanismo de acción

1. Un potencial de acción libera neurotransmisor.
2. La estimulación de la neurona postsináptica libera endocannabinoides.
3. El endocannabinoide se une a los receptores CB1 presinápticos, los activa y, a través de la proteína Gi, reduce la liberación de neurotransmisor.

Estas sustancias son liposolubles.

Alcohol

• Potencia el receptor GABA-A (entrada de Cl^-) e inhibe el receptor NMDA (Na⁺/Ca²⁺).
• Aumenta la dopamina en el núcleo accumbens y inhibe el centro de control.
• Factores de riesgo: genéticos y ambientales.
• Mayor absorción y metabolismo en el hígado.

Metabolismo hepático del etanol

El OH se metaboliza en el hepatocito: la ADH requiere NAD⁺ → NADH (factor limitante). El acetaldehído es oxidado por la ALDH2 mitocondrial (Km ≈ 1 mM, muy afín) y se transforma en acetato.

Variantes genéticas y antabús

La mutación frecuente en asiáticos inactiva la ALDH2, lo que produce acumulación de acetaldehído. Su efecto es similar al del antabús (disulfiram), que causa malestar, impotencia, intolerancia y limita el consumo; también puede asociarse a neuropatía.

Diferencias por sexo

A la misma dosis, una mujer presenta mayor [OH] en sangre porque tiene más grasa corporal y menor actividad de la ADH gástrica.

Cinética de eliminación de orden cero

El sistema es saturable: la velocidad de eliminación es independiente de la concentración y el metabolismo es constante. Valor de referencia: una persona elimina aproximadamente 0,15 g/L por hora. El consumo crónico daña el epitelio intestinal y disminuye la absorción, provocando desnutrición secundaria.

Acumulación de NADH

• Gluconeogénesis: produce acidosis e hipoglucemia.
• Síntesis lipídica: aumenta los ácidos grasos.
• Transporte de electrones: disminuye la oxidación de lípidos, con acumulación en hígado y circulación, lo que causa daño hepático.

Consecuencias del consumo crónico

• Pueden pasar bacterias a la sangre (translocación bacteriana), lo que lleva a un proceso inflamatorio.
• Embarazo: el alcohol es teratogénico.

Alcohol + Paracetamol

Antídoto: acetilcisteína, que regenera el glutatión.

Metabolismo del paracetamol

El paracetamol se glucuronida y sulfata en el hígado en un 90 % y luego se elimina por vía urinaria. Del 10 % restante, la mitad se excreta directamente por los riñones y la otra mitad se metaboliza por el citocromo P450, que lo transforma en NAPQI, un metabolito altamente reactivo y electrofílico que se une covalentemente a macromoléculas del hepatocito, generando estrés oxidativo y necrosis hepatocelular.

El NAPQI se conjuga rápidamente con glutatión, formando cisteína y mercaptano (vía NOtOX). En sobredosis o en consumo de alcohol, las vías habituales se saturan y una mayor proporción del fármaco pasa a la vía del citocromo P450. Cuando las reservas de glutatión se agotan, el NAPQI se acumula y produce daño hepático.

Beneficios

Se describe un efecto de hormesis y una asociación con menor riesgo cardiovascular y menor riesgo de diabetes en consumo moderado.