Regulación del ciclo celular, apoptosis y oncogenes: control de CDK1, APC/C y p53

Regulación del ciclo celular

Ciclina B/Cdk1: promotor de la maduración y punto de control G2

1. La ciclina B activa CDK1 mediante la fosforilación de Thr-161, lo que activa la quinasa.

2. Wee1 fosforila Thr-14/15 e inhibe CDK1, provocando el arresto del ovocito.

3. La progesterona activa Cdc25, que desfosforila Thr-14 y Thr-15.

4. CDK1 fosforila la ciclina B y la ubiquitina; la ciclina B ubiquitinada inactiva CDK1, lo que determina el fin de la mitosis.

E/Cdk2 en G1/S: inhibición del APC/C para evitar la doble replicación

E/CDK2 en G1/S inhibe el APC/C para no replicarse dos veces:

• G1: la helicasa MCM se une a ORC, formando el complejo de prerreplicación.
• R: E/CDK2 inactiva el APC/C; DDK se activa, fosforila MCM y fosforila proteínas activadoras reclutadas en la prerreplicación.
• S/G2: ORC queda libre de MCM. CDK2 impide la reasociación MCM-ORC, y el APC/C inactivo no ubiquitina a la ciclina A.

Los complejos de prerreplicación solo se forman en G1: la disminución de la actividad de CDK2 permite que el APC/C se active.

Activación del APC/C tras el punto del huso mitótico

CDK1/ciclina B fosforila y activa el APC/C tras el punto del huso. Antes de ello, el APC/C se encuentra oculto en el cinetocoro por el complejo MCC (BubR1, Mad2, Cdc20).

1. Cdc20 activa el APC/C, pero es bloqueado por Mad2/BubR1.
2. La unión de los microtúbulos a los cinetocoros desensambla Mad2/BubR1, y Cdc20 activa el APC/C.
3. El APC/C degrada la securina, lo que activa la separasa; esta degrada la cohesina.
4. El APC/C ubiquitina la ciclina B, lo que inactiva CDK1 y provoca la desfosforilación de las condensinas y las laminas.

Fármacos inhibidores de vías oncogénicas

• Vemurafenib: inhibidor de la proteína B-Raf en melanomas.
• Imatinib: inhibidor de la tirosina quinasa Bcr-Abl.
• Herceptin (trastuzumab): anticuerpo anti-receptor ErbB-2.
• Erbitux (cetuximab): anticuerpo anti-ErbB.

Apoptosis mediada por p53

p53 actúa como sensor de ADN dañado e inicia la apoptosis mediante la activación transcripcional de PUMA y Noxa.

1. PUMA y Noxa inducen la unión de BAX a la membrana mitocondrial externa.
2. BAX oligomeriza con BAK para formar poros en la membrana mitocondrial externa.
3. El citocromo c pasa del espacio intermembrana mitocondrial al citosol a través de los poros.
4. El citocromo c se une a Apaf-1, lo que ensambla el apoptosoma, que activa la caspasa 9.
5. La caspasa 9 escinde las caspasas efectoras (procaspasa 3 → caspasa 3).

Vía extrínseca de la apoptosis

1. Los ligandos de muerte se unen a receptores de muerte transmembrana en la célula diana: FasL-Fas induce la trimerización del receptor.
2. El trímero recluta proteínas adaptadoras en la zona citoplasmática, formando el complejo de señalización inductor de muerte (DISC).
3. El DISC acerca moléculas de procaspasa 8, provocando su activación autocatalítica y su liberación al citoplasma.
4. La caspasa 8 iniciadora se escinde y activa las caspasas efectoras (caspasa 3), causando la muerte celular. Además, activa BID, que libera factores proapoptóticos mitocondriales (citocromo c), conectando con la vía intrínseca.

Oncogenes y expresión génica

• Factores de crecimiento: producen su propio estímulo autocrino.
• Receptores tirosina quinasa: dimerización constitutiva y activación del dominio quinasa.
• Factores de transcripción: expresión génica constitutiva.
• Quinasa serina/treonina intracelular: activación constitutiva de Ras.
• Factores de transcripción: expresión génica constitutiva.