Receptores Farmacológicos: Tipos, Mecanismos y Dinámica

Receptores Farmacológicos

Definición

Un receptor farmacológico es una macromolécula o sistema macromolecular al que se unen de forma muy selectiva diversos ligandos (fármacos o estímulos químicos o físicos) que provocan un efecto biológico específico.

Curva Dosis-Respuesta

Los resultados experimentales obtenidos son compatibles con los siguientes puntos:

• El efecto de cada receptor es independiente de los demás.
• El número de receptores por tejido es limitado, lo que explica la respuesta máxima (saturación).
• La respuesta biológica es una función del número de receptores ocupados.

Tipos de Receptores

Los receptores también controlan el transporte de moléculas en las células. Se distinguen los siguientes tipos:

• Receptores de membrana nuclear
• Receptores con actividad enzimática intrínseca (actividad tirosina-cinasa)
• Receptores metabotropicos (asociados a proteínas G)
• Canales iónicos
• Receptores asociados a proteínas citosólicas

Canales Iónicos

Son estructuras proteicas con forma de cilindro incrustadas en la membrana, con sensores que responden a estímulos físicos o químicos, provocando como respuesta la apertura o cierre del canal. Los estímulos pueden ser cambios de voltaje, ligandos o fármacos, y mensajeros. Son muy eficaces y muy selectivos según tamaño y carga. La concentración intracelular de iones es menor que la extracelular, excepto para el K⁺. Los canales y bombas de iones mantienen este gradiente, lo que provoca un interior cargado negativamente y un exterior positivo. Si la diferencia de potencial es mayor (interior más negativo), la célula está hiperpolarizada. Si se invierte la polaridad (interior positivo), la célula está despolarizada.

Canales Dependientes del Voltaje o Catiónicos

Regulan el paso de Na⁺, K⁺ y Ca²⁺. El segmento S4 se denomina hélice reguladora y funciona como sensor de voltaje. Tiene un aminoácido cargado positivamente (arginina o lisina) cada 3 aminoácidos. Supone 7 cargas positivas en los canales de K⁺ y de 4 a 8 en los de Na⁺ y Ca²⁺. Las hélices se mueven según el voltaje: si son atraídas por el interior (negativo), el canal se cierra. Los segmentos S5 y S6 forman el poro. Las entradas y salidas están cargadas negativamente para asegurar la concentración de cationes en los extremos.

• Sodio (Na⁺): Una subunidad alfa (con 4 dominios de secuencias de aminoácidos que forman el poro; cada dominio tiene 6 alfa hélices hidrofóbicas de transmembrana) y una o varias subunidades beta.
• Calcio (Ca²⁺): 5 subunidades; la alfa 1 forma el poro.
• Potasio (K⁺): Una subunidad alfa (con 4 dominios formados por 6 alfa hélices transmembrana) y varias subunidades beta.

Proceso del Canal Iónico

Los aminoácidos externos cargados negativamente atraen a los cationes y rechazan a los aniones. Se eliminan las moléculas de agua, y los iones son seleccionados por sitios específicos. Penetran en el poro en fila y en el interior vuelven a solvatarse.

Canales Dependientes de Ligandos: Receptor Nicotínico Acetilcolina-Canal de Sodio

Necesitan la unión de un ligando para permitir el paso de iones. La acetilcolina (CH₃COO-CH₂-CH₂-N⁺-(CH₃)₃) es una molécula flexible con conformación estable cuando el O no carbonílico y el N están en gauche Newman. Este complejo está asociado a un canal de sodio. Forma dímeros, a su vez formados por 5 subunidades, formadas por 4 fragmentos transmembrana unidos entre sí. Las unidades alfa poseen los sitios de recepción de acetilcolina.

Receptores con Actividad Intríseca: Tirosina-Cinasa

Formado por un dominio extracelular (grupo amino) de unión al ligando, un dominio transmembrana y uno intracelular (grupo carboxilo COOH) que contiene la proteína tirosina-cinasa. Cuando el agonista interactúa con estos receptores se produce la dimerización del receptor y su activación. El dímero formado puede autofosforilarse y fosforilar a otras proteínas enzimáticas con afinidad por el receptor de tirosina.

Receptores Metabotropicos: Asociados a Proteínas G

Las proteínas G tienen afinidad por los nucleótidos de guanina y pueden estar asociadas con otras proteínas catalíticas o canales iónicos (separados del receptor). Tienen estructura de trímeros alfa, beta y gamma. La subunidad gamma está prenilada, unida a la cisteina C-terminal, lo que ayuda a anclar la proteína a la membrana. La subunidad alfa está miristolada con la glicina C-terminal. La transmisión de la señal se realiza a través de cambios en el citoplasma regulados por enzimas de las proteínas G (indirecto) y la unión de estas a los canales (directo).

Aspectos Dinámicos de los Receptores

Normalmente los receptores se metabolizan y regeneran; pero a veces las células pueden sufrir desensibilización (respuesta a fármacos disminuida) o hipersensibilización (respuesta a fármacos aumentada). Cuando un fármaco agonista actúa durante un largo tiempo, disminuye el número de receptores y su actividad; cuando un fármaco antagonista actúa prolongadamente, aumenta el número de receptores o su actividad.

Rellenar Huecos

G protein, neurotransmitters, Distead, domains, bind, dissociated, enzymes, biogenic, coupled.