Mecanismos de Resistencia Bacteriana y Opciones Terapéuticas en Antibióticos

Resistencia Natural y Consideraciones en Beta-Lactámicos

• Las enterobacterias tienen resistencia natural a beta-lactámicos como ampicilina, amoxicilina y cefalosporinas de 1.ª generación.
• La amoxicilina se usa para tratamientos de neumonías como primera opción.
• Pseudomonas aeruginosa es resistente a cefalosporinas de 1.ª y 2.ª generación, tetraciclinas y cloranfenicol.
• Las cefamicinas son antibióticos beta-lactámicos con un espectro de acción similar a las cefalosporinas de 2.ª generación, pero no son cefalosporinas verdaderas ya que no son producidas por hongos del género Cephalosporium. Se utilizan para evaluar la actividad beta-lactamasa en Staphylococcus y la presencia de enzimas AmpC.
• Las pseudomonas también pueden ser tratadas con una cefalosporina de 3.ª generación específica: la ceftazidima.
• El tratamiento empírico con beta-lactámicos debe comenzarse con cefalosporinas de 1.ª generación.
• El ertapenem es la molécula más grande de los carbapenémicos, por lo que no pasa a través de los canales de porinas en bacilos gramnegativos (BGN).

• En general, los medicamentos que no funcionan en bacilos gramnegativos se deben a que su tamaño es muy grande y no son capaces de atravesar las porinas de su membrana.
• Los bacilos gramnegativos no fermentadores (BNF) tienen porinas muy pequeñas.
• En pacientes alérgicos a beta-lactámicos, la primera opción son los macrólidos (subunidad 50S).
• Orden de efectividad decreciente: Beta-lactámicos no funcionan → Antibióticos inhibidores de proteínas → Antibióticos inhibidores de ácidos nucleicos → Antibióticos contra la membrana celular o rutas metabólicas.
• En presencia de BLEE, solo sirven quinolonas, aminoglucósidos y carbapenémicos.

Mecanismos de Resistencia Bacteriana

Ranking de bacterias más peligrosas según su resistencia:

• Crítico: Gramnegativos, Acinetobacter (resistente a carbapenémicos), Pseudomonas (resistente a carbapenémicos), enterobacterias (resistentes a carbapenémicos y cefalosporinas de 3.ª generación).

• Infecciones más frecuentes en humanos: Klebsiella, E. coli, Proteus, Shigella, Salmonella.

+ Enterobacterias oportunistas: Serratia, Citrobacter, Enterobacter.

Tipos de Resistencia

1. Natural: Concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) altas.
2. Adquirida: Traspaso de genes. CIM muy altos.

1. Modificación del antibiótico.
2. Modificación del sitio blanco.
3. Bombas de eflujo.
4. Producción de enzimas:

- Inactivar o romper antibióticos: Beta-lactamasas (AmpC, BLEE, carbapenemasas, penicilinasas, oxacilinasas).

- Modificar la composición del antibiótico: Enzimas modificadoras de aminoglucósidos (EMA).

5. [Gramnegativos] Porinas = modificación de la permeabilidad.

Clasificación de Beta-Lactamasas

• Grupo A: Uso de inhibidores (ampicilina-sulbactam) vía parenteral. TEM-1, TEM-2 y SHV-1. No son BLEE.

BLEE: La hidrólisis alcanza cefalosporinas de 1.ª, 2.ª y 3.ª generación (solo un antibiótico resistente es suficiente para confirmar BLEE). Debido a esto se diseñaron las de 4.ª generación.

Son resistentes a todas las penicilinas y cefalosporinas. Sensibles a inhibidores (aunque no recomendado). Se prefieren los carbapenémicos.

Implica el uso de antibióticos más costosos.

El fracaso con inhibidores es muy alto, por lo que se recurre a carbapenémicos.

Para el test de confirmación se colocan los 4 discos en la misma placa.

Cefoxitina (FOX) Sensible (S).

• AmpC: Presentan resistencia a cefalosporinas. Los carbapenémicos son efectivos.

Es innatamente resistente (cromosomal) en Pseudomonas aeruginosa.

Resistente hasta cefalosporinas de 3.ª generación. Alto fracaso terapéutico con las mismas.

[Inducida] En Acinetobacter.

Cefoxitina (FOX) Resistente (R).

Ceftazidima (CAZ).

• Carbapenemasas:

Las carbapenemasas de clase B presentan escasez de opciones de tratamiento y mayor mortalidad asociada.

Son menos frecuentes.

Tipos: Clase A (serin-carbapenemasas), Clase B (metalocarbapenemasas dependientes de zinc).

- Clase A: Gen KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemasa). Más frecuente en enterobacterias.

Se pueden inhibir parcialmente con ácido clavulánico.

- Clase B: VIM, IMP. Más frecuente en bacilos gramnegativos no fermentadores (BNF).

Sensibles a aztreonam y EDTA.

• Oxacilinasas:

Resistentes a penicilinas; cefalosporinas de 3.ª y 4.ª generación sensibles. Resistentes a carbapenémicos.

Mejor indicador: Ertapenem (solo sirve para enterobacterias). Para bacilos gramnegativos no fermentadores se usa meropenem.

Principales Fenotipos de Resistencia

a) BLEE (Beta-Lactamasas de Espectro Extendido):

• Enzimas que hidrolizan penicilinas, cefalosporinas hasta 3.ª generación y monobactámicos.
• No afectan cefamicinas (cefoxitina) ni carbapenémicos.
• Presentes principalmente en enterobacterias (E. coli, K. pneumoniae).
• Tipos principales: TEM, SHV, CTX-M.

b) SAMR (Staphylococcus aureus resistente a meticilina):

• Resistente a todos los beta-lactámicos excepto ceftarolina.
• Mediado por el gen mecA que codifica la proteína PBP2a.
• Tratamiento: vancomicina, linezolid, daptomicina, ceftarolina.

c) KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemasa):

• Carbapenemasa de clase A.
• Confiere resistencia a casi todos los beta-lactámicos, incluidos los carbapenémicos.
• Se ha diseminado a otras enterobacterias.

d) AmpC:

• Beta-lactamasa que confiere resistencia a penicilinas, cefalosporinas hasta 3.ª generación y combinaciones con inhibidores de beta-lactamasas.
• Puede ser cromosómica (inducible o desreprimida) o plasmídica.

e) Resistencia a vancomicina:

• VanA: Alto nivel de resistencia a vancomicina y teicoplanina.
• VanB: Resistencia variable a vancomicina, sensible a teicoplanina.
• VanC: Bajo nivel de resistencia intrínseca en E. gallinarum y E. casseliflavus.

Tratamientos Específicos por Patógeno Multirresistente

a) Pseudomonas aeruginosa: Ceftazidima, cefepima, piperacilina/tazobactam, carbapenémicos (excepto ertapenem), aminoglucósidos (gentamicina, amikacina, tobramicina), ciprofloxacino, levofloxacino, colistina (en cepas multirresistentes).

b) Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SAMR): Vancomicina, linezolid, daptomicina, ceftarolina, telavancina, tedizolid.

c) Enterococos resistentes a vancomicina (ERV): Linezolid, daptomicina, quinupristina/dalfopristina (solo E. faecium), telavancina (solo cepas vanB).

d) Enterobacterias productoras de BLEE: Carbapenémicos, amikacina, fosfomicina (en infecciones urinarias por E. coli únicamente), tigeciclina.

e) Acinetobacter baumannii multirresistente: Colistina, tigeciclina, minociclina, combinaciones con sulbactam.

f) Clostridioides difficile: Vancomicina oral, metronidazol, fidaxomicina.

g) Mycobacterium tuberculosis: Isoniazida, rifampicina, etambutol, pirazinamida (primera línea); fluoroquinolonas, aminoglucósidos, linezolid, bedaquilina (segunda línea).

Métodos de Diagnóstico y Pruebas de Sensibilidad

• Antibiograma por difusión en disco (Kirby-Bauer): Mide los halos de inhibición alrededor de discos impregnados con antibióticos. Interpretación según puntos de corte establecidos por CLSI o EUCAST.
• Microdilución en caldo: Determina la Concentración Inhibitoria Mínima (CIM). Es el método de referencia para muchos antibióticos.
• E-test: Determina la CIM mediante una tira con gradiente de concentración. Útil para vancomicina, colistina y otros antibióticos que requieren CIM precisa.
• Detección de BLEE: Prueba de sinergia de doble disco; comparación de cefalosporinas solas y combinadas con ácido clavulánico.
• Detección de carbapenemasas: Test de Hodge modificado, pruebas colorimétricas (Carba NP), inmunocromatografía para KPC, OXA-48, NDM.
• Detección de SAMR: Cefoxitina utilizada como marcador sustituto.