Mecanismos de Degradación Celular: Cuerpos Multivesiculares, Endosomas y Autofagia

Cuerpos Multivesiculares (CMV) y Funciones Endosomales

Los Cuerpos Multivesiculares (CMV) son intermediarios clave en el sistema de tráfico intracelular, esenciales para la degradación de proteínas de membrana y la señalización.

Endosomas: Transición y Maduración

Los endosomas se clasifican según su ubicación y composición:

• Endosomas Tempranos: Más superficiales y cercanos a la membrana plasmática.
• Endosomas Tardíos: Más profundos y precursores de los lisosomas.

La maduración de endosomas implica un cambio en la composición proteica, destacando la pérdida de la proteína Rab3 y la expresión de Rab7. Las moléculas destinadas a la degradación requieren un pH bajo para la activación de las hidrolasas ácidas, proceso que se lleva a cabo eficientemente en los endosomas tardíos y, finalmente, en los lisosomas.

Destino del Material Endosomal

• Reciclaje: Otros materiales, como los receptores (R), se apartan y se reciclan, volviendo a la membrana plasmática (mb).
• Degradación: Las partículas que deben ser degradadas llegan a los lisosomas en forma de Cuerpos Multivesiculares.

Formación de Cuerpos Multivesiculares (Maquinaria ESCRT)

La formación de los CMV es un proceso altamente regulado que requiere la maquinaria ESCRT (Endosomal Sorting Complexes Required for Transport):

1. Los cargos destinados a la degradación llevan una señal de ubiquitina, lo que produce su ubiquitinización en los endosomas.
2. En la membrana del endosoma, la proteína Hrs (Hepatocyte growth factor-regulated tyrosine kinase substrate) se une a la ubiquitina, iniciando la invaginación de la membrana y la formación de la vesícula.
3. La proteína Hrs ubiquitinada recluta las proteínas endosómicas ESCRT, que completan la vesiculación del endosoma tardío, encapsulando los cargos dentro de las vesículas intraluminales.
4. Una ATPasa, conocida como Vps4 (Vacuolar Protein Sorting 4), rompe el complejo ESCRT en subunidades, permitiendo que estas pasen al citosol para ser recicladas y utilizadas en futuros eventos de vesiculación.

Autofagia y Lisosomas: Digestión Intracelular

Los lisosomas son los orgánulos encargados de la digestión intracelular. El contenido de las vesículas y los cuerpos multivesiculares se vierte o fusiona con el lisosoma para su degradación. El lisosoma contiene enzimas hidrolíticas (como proteasas) y una bomba de H⁺ que mantiene su pH ácido, esencial para la actividad óptima de estas enzimas.

H4.1. Heterofagia vs. Autofagia

• Heterofagia: Digestión de material exógeno (proveniente del exterior de la célula) que llega a través de vesículas que se fusionan con el lisosoma.
• Autofagia: Digestión de componentes celulares propios, especialmente orgánulos defectuosos o viejos. Estos se envuelven en estructuras llamadas autofagosomas, que luego se fusionan con el lisosoma para su degradación.

Vías y Tipos de Autofagia

La autofagia se clasifica según el mecanismo de captura del material:

Vías de Autofagia

• No Selectiva: Una vesícula envuelve o 'come' una porción aleatoria del citoplasma.
• Selectiva: Orgánulos o agregados proteicos defectuosos se marcan específicamente para ser fagocitados (ej. macroautofagosomas).

Tipos de Autofagia

1. Autofagia Mediada por Chaperonas (AMC):
   • Secuestra determinadas proteínas citosólicas que contienen una secuencia específica (típicamente KFERQ).
   • Estas proteínas son transportadas directamente al lisosoma con el concurso de proteínas chaperonas.
2. Microautofagia:
   • La membrana del lisosoma se invagina y engulle directamente proteínas o pequeñas porciones del citoplasma.
3. Macroautofagia:
   • El orgánulo o material defectuoso es envuelto por una membrana de doble capa (el autofagosoma) que penetra en el lisosoma.

Detalle de la Macroautofagia

Formación del Autofagosoma: Fragmentos de membrana provenientes del Retículo Endoplasmático (RE) y otros orgánulos se unen y la estructura crece por la fusión con otros endosomas.

Fases de la Macroautofagia:

1. Iniciación/Inducción
2. Nucleación
3. Expansión (Elongación)
4. Fusión con endosomas o lisosomas

Ejemplo de Autofagia Selectiva (Mitofagia)

En la autofagia selectiva, las moléculas que están bien hechas se conservan, mientras que las defectuosas se degradan. Por ejemplo, las mitocondrias viejas o defectuosas ubiquitinan la proteína PINK1 (o Pten-induced putative kinase 1) en su membrana, señalizando a la célula que deben ser degradadas.

Funciones Biológicas de la Autofagia

• Mantiene la homeostasis celular y controla la calidad intracelular.
• Permite el reciclaje de nutrientes en condiciones de inanición.
• Remodela tejidos durante el desarrollo o en respuesta a daños.