Mecanismos de acción hormonal: adenilato ciclasa, calcio-calmodulina, guanilato ciclasa e insulina

Mecanismos de Acción Hormonal: Adenilato Ciclasa, Calcio-Calmodulina, Guanilato Ciclasa y Niveles de Acción de la Insulina

Adenilato Ciclasa

La cascada de señalización de la adenilato ciclasa comienza cuando la hormona se une a su receptor específico en la membrana celular. Esta unión provoca un cambio conformacional en el receptor, lo que a su vez activa una proteína G asociada.

La proteína G se compone de tres subunidades: alfa (α), beta (β) y gamma (γ). En su estado inactivo, la subunidad α está unida a una molécula de GDP (guanosín difosfato). La unión de la hormona al receptor induce la liberación de GDP y la unión de GTP (guanosín trifosfato) a la subunidad α. Esto causa la disociación de la subunidad α-GTP del dímero βγ.

La subunidad α-GTP activada se une a la enzima adenilato ciclasa y la activa. La adenilato ciclasa cataliza la conversión de ATP (adenosín trifosfato) en AMP cíclico (AMPc), un segundo mensajero intracelular. Esta reacción implica una reacción de oxidorreducción.

El AMPc activa la proteína quinasa A (PKA), también conocida como proteína quinasa dependiente de AMPc. La PKA fosforila (añade grupos fosfato) a diversas proteínas diana, incluyendo enzimas como la cinasa de fosforilasa. La cinasa de fosforilasa, a su vez, fosforila a la glucógeno fosforilasa, la enzima responsable de la degradación del glucógeno a glucosa-1-fosfato. Este proceso amplifica la señal hormonal inicial, resultando en una respuesta metabólica significativa.

Calcio-Calmodulina

En este sistema, la unión de la hormona a su receptor activa una enzima de membrana asociada a la proteína G, llamada fosfolipasa C. La fosfolipasa C cataliza la hidrólisis (degradación) del fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2), un fosfolípido de membrana, en dos segundos mensajeros:

• Diacilglicerol (DAG)
• Inositol 1,4,5-trifosfato (IP3)

El IP3 se difunde hacia el retículo endoplasmático (RE) y la mitocondria, donde se une a receptores específicos, provocando la liberación de iones calcio (Ca²⁺) almacenados en estos orgánulos. El DAG permanece en la membrana plasmática y, junto con el aumento de Ca²⁺, activa la proteína quinasa C (PKC). La PKC fosforila diversas proteínas diana, modulando su actividad.

El aumento de la concentración citosólica de Ca²⁺ también activa la proteína calmodulina. La calmodulina es una proteína fijadora de calcio que, al unirse a cuatro iones Ca²⁺, experimenta un cambio conformacional. La unión del calcio a la calmodulina sigue un patrón cooperativo: la unión del primer ion facilita la unión de los siguientes. El complejo Ca²⁺-calmodulina se une a diversas enzimas, modificando su actividad y generando la respuesta metabólica final. El Ca²⁺ actúa, por tanto, como un segundo mensajero.

Guanilato Ciclasa

Este mecanismo es similar al de la adenilato ciclasa, pero involucra la enzima guanilato ciclasa en lugar de la adenilato ciclasa. La unión de la hormona al receptor activa la proteína G, y la subunidad α-GTP resultante activa la guanilato ciclasa. La guanilato ciclasa cataliza la conversión de GTP en GMP cíclico (GMPc), otro segundo mensajero intracelular. Esta reacción es de oxidorreducción.

El GMPc activa la proteína quinasa G (PKG), que fosforila proteínas diana, desencadenando la respuesta celular. El resto del proceso es análogo al de la adenilato ciclasa: las moléculas de GMPc activan la PKA (proteína quinasa A), que fosforila una gran cantidad de moléculas de cinasa de fosforilasa. Estas, a su vez, fosforilan una gran cantidad de moléculas de fosforilasa de glucógeno, que luego pueden catalizar la formación de una cantidad aún mayor de fosfato de glucosa.

Niveles de Acción de la Insulina

La acción de la insulina comienza con su unión a un receptor específico en la membrana plasmática de las células diana. El receptor de insulina es una glucoproteína integral de membrana compuesta por cuatro subunidades:

• Dos subunidades α extracelulares: Estas subunidades contienen el sitio de unión para la insulina y representan la porción reguladora del receptor.
• Dos subunidades β transmembrana: Estas subunidades atraviesan la membrana plasmática y poseen actividad tirosina quinasa intrínseca, representando la porción catalítica del receptor.

La unión de la insulina a las subunidades α induce cambios conformacionales en las subunidades β, activando su actividad tirosina quinasa. Las subunidades β activadas catalizan la transferencia de grupos fosfato desde el ATP a residuos de tirosina en:

• El propio receptor (autofosforilación).
• Otros receptores de insulina cercanos que no están unidos a la hormona (homofosforilación).
• Proteínas intracelulares (heterofosforilación).

Una de las primeras proteínas en ser fosforilada por el receptor de insulina es la proteína sustrato del receptor de insulina 1 (IRS-1). IRS-1 contiene múltiples residuos de tirosina que, al ser fosforilados, sirven como sitios de anclaje para otras proteínas de señalización.

Una de estas proteínas es la proteína adaptadora GRB2 (Growth factor receptor-bound protein 2). GRB2 se une a IRS-1 fosforilada a través de su dominio SH2 (Src homology 2). GRB2 también posee un dominio SH3, a través del cual se une a la proteína SOS (Son of sevenless). La formación del complejo IRS-1-GRB2-SOS activa la proteína Ras, una pequeña proteína G monomérica. SOS facilita el intercambio de GDP por GTP en Ras, activándola.

Ras-GTP activa una cascada de quinasas, comenzando con la activación de Raf (una serina/treonina quinasa). Raf fosforila y activa a MAPKK (MAP quinasa quinasa), que a su vez fosforila y activa a MAPK (MAP quinasa). MAPK fosforila a la enzima efectora proteína fosfatasa-1 (PP-1). PP-1 desfosforila (elimina grupos fosfato) y activa a la glucógeno sintasa, la enzima clave en la síntesis de glucógeno. Se cree que GRB2 es responsable de la translocación de SOS a la membrana plasmática, donde puede interactuar con Ras.