Inhibidores de la DNA Girasa: Mecanismo, Actividad y Resistencia
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Inhibidores de la DNA Girasa
Fluoroquinolonas
Análogos clorados sintéticos del ácido nalidíxico, activos contra bacterias gramnegativas y grampositivas. Bloquean la síntesis de DNA bacteriano mediante la inhibición de la topoisomerasa II bacteriana (DNA girasa) y la topoisomerasa IV.
La inhibición de la DNA girasa impide la relajación del DNA superenrollado positivamente, un paso necesario para la transcripción y replicación normales. La inhibición de la topoisomerasa IV interfiere con la separación del DNA cromosómico replicado en las células hijas durante la división celular.
Actividad Antibacteriana
Las fluoroquinolonas presentan una excelente actividad contra bacterias aerobias gramnegativas y grampositivas.
La norfloxacina es la fluoroquinolona menos activa, con concentraciones inhibitorias máximas de cuatro a ocho veces mayores que las de la ciprofloxacina.
Ciprofloxacina, enoxacina, lomefloxacina, levofloxacina, ofloxacina y pefloxacina constituyen un segundo grupo con excelente actividad contra gramnegativos y actividad moderada contra grampositivos.
La concentración inhibitoria máxima es efectiva contra cocos gramnegativos y bacilos como Enterobacter, Pseudomonas, Neisseria, Haemophilus y Campylobacter.
Las cepas de S. aureus susceptibles a meticilina son susceptibles a estas fluoroquinolonas, pero las cepas resistentes a la meticilina a menudo son resistentes. Los estreptococos y enterococos tienden a ser menos susceptibles.
Ciprofloxacina es el agente con mayor actividad contra gramnegativos, incluyendo Pseudomonas aeruginosa.
Levofloxacina, el isómero L de ofloxacina, tiene actividad superior contra grampositivos, incluyendo Streptococcus pneumoniae.
Gatifloxacina, gemifloxacina y moxifloxacina constituyen un tercer grupo con mejor actividad contra grampositivos, S. pneumoniae y algunos estafilococos.
Gemifloxacina es activa in vitro contra cepas de S. pneumoniae resistentes a ciprofloxacina, pero su eficacia in vivo no se ha demostrado.
Moxifloxacina tiene actividad leve contra bacterias anaerobias.
Resistencia
La resistencia surge en microorganismos, especialmente estafilococos, Pseudomonas y Serratia.
La resistencia se debe a mutaciones puntuales en la región de unión de quinolona de la enzima o a cambios en la permeabilidad del microorganismo.
Mecanismos de Resistencia:
- Proteínas Qnr protegen a la DNA girasa de las fluoroquinolonas.
- Variantes de acetiltransferasa de aminoglucósidos modifican la ciprofloxacina.
Ambos mecanismos confieren resistencia de bajo grado, facilitando mutaciones puntiformes que confieren resistencia de alto grado.
Mecanismo de Acción
Las fluoroquinolonas se dirigen contra la ADN girasa bacteriana (principalmente en grampositivos) y la topoisomerasa IV (en gramnegativos).
La inhibición de la ADN girasa bacteriana previene la relajación del ADN enrollado, impidiendo la transcripción y replicación normal.
La inhibición de la topoisomerasa IV interfiere con la separación del ADN cromosómico replicado en las células hijas durante la división celular.
Espectro Antimicrobiano
Las fluoroquinolonas son efectivas contra E. coli y diversas especies de Salmonella, Shigella, Enterobacter, Campylobacter y Neisseria.
Ciprofloxacina es efectiva contra S. aureus y gramnegativos.
Levofloxacina, gatifloxacina y moxifloxacina son útiles contra estreptococos.
Levofloxacina es útil contra grampositivos.
Farmacocinética
Administración oral con buena absorción y biodisponibilidad del 80 al 95%.
Gran distribución en el organismo, llegando al SNC y atravesando la placenta.
La concentración sérica máxima se alcanza a las 3 horas.
Los alimentos no alteran la absorción, pero aumentan el tiempo para alcanzar la concentración sérica máxima.
El volumen de distribución es elevado en orina, riñones, pulmones, tejido prostático, heces, bilis y macrófagos.
Metabolismo hepático y eliminación renal.
Usos Clínicos
Infecciones urinarias: Se utilizan ciprofloxacina y norfloxacina.
Prostatitis: Norfloxacina, ciprofloxacina y ofloxacina son utilizadas para el tratamiento de prostatitis causada por bacterias sensibles.
ETS: Las fluoroquinolonas son efectivas contra C. trachomatis y H. ducreyi in vitro. Para cervicitis o uretritis por clamidia se usa ofloxacina. Para infección por H. ducreyi (chancroide) se usa ciprofloxacina.
Infecciones digestivas y abdominales: Las quinolonas se usan para la “diarrea del turista” causada por E. coli enterotoxigénica. Norfloxacina, ciprofloxacina y ofloxacina se usan en shigellosis.
Infecciones respiratorias: Gatifloxacina y moxifloxacina son efectivas contra S. pneumoniae. Levofloxacina es usada contra el neumococo.
Efectos Adversos
Las fluoroquinolonas son bien toleradas en la mayoría de los casos.
Efectos más comunes: náusea, vómito y diarrea inicialmente, seguidos de cefalea, mareo, insomnio y exantema.
Tendonitis o rotura del tendón de Aquiles, especialmente en mayores de 60 años.
Contraindicado en niños y pacientes que reciben corticoesteroides por posible atrofia y destrucción del cartílago.
No se administra en gestantes porque atraviesan la membrana placentaria.