Farmacocinética: aclaramiento, modelos compartimentales y dosis múltiples

Aclaramiento y Cinética de Eliminación

El aclaramiento (clearance, Cl) permite cuantificar la capacidad de un órgano o del conjunto de órganos para eliminar un fármaco. Se define como el volumen fijo de sangre o plasma depurado o aclarado de fármaco por unidad de tiempo a través del órgano eliminador o del organismo global. Corresponde a la velocidad de eliminación en un determinado momento respecto a la concentración plasmática en ese mismo tiempo, representando la pérdida neta de fármaco que tiene lugar al atravesar el órgano eliminador.

Relación entre el Aclaramiento Renal y el Aclaramiento de Inulina

• Cl_fármaco / Cl_inulina < 1: El fármaco se reabsorbe parcialmente a nivel renal (concurren filtración glomerular y procesos de reabsorción tubular).
• Cl_fármaco / Cl_inulina = 1: El fármaco se excreta exclusivamente por filtración glomerular.
• Cl_fármaco / Cl_inulina > 1: El fármaco se excreta activamente (concurren filtración glomerular y secreción tubular activa).

Parámetros en Infusión Continua y Estado de Equilibrio

• Aumento de K_elim: Disminuye la concentración en el estado de equilibrio (C_ee), disminuye la semivida y reduce el tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio.
• Velocidad de infusión (k₀): Al duplicar k₀ se duplica la concentración en el estado de equilibrio (C_ee o C_∞), pero el tiempo para alcanzar dicho estado permanece constante (t_ee es independiente de k₀).
• Dosis de choque (D_c): Calculada como k0 / Keli o bien C∞ × Vd, donde C∞ = k0 / (Keli × Vd) = k0 / Cl.
• Constante β en perfusión: Si β es pequeña, la C_∞ no varía, pero se tarda más tiempo en alcanzar el estado de equilibrio.

Relación de Volúmenes de Distribución

Vd_extrapolado > Vd_área = Vd_β > Vd_ee

Cinética de Dosis Única y Dosis Múltiples

Efectos sobre las Constantes y Parámetros Cinéticos

• Administración intramuscular del mismo fármaco con dos formulaciones distintas a igual dosis: Mantienen el mismo valor de la constante de eliminación del compartimento central (k₁₀).
• Administración intravascular de dos dosis diferentes del mismo fármaco: Comparten el mismo valor de k₀₁ (o absorción), así como la proporcionalidad en C_max y t_max.
• Aumento de k₁₀: Provoca una disminución de la concentración máxima (C_max) y del área bajo la curva de cero a infinito (AUC_0-∞).
• Aumento de k₀₁ (k_a): Genera un incremento en la concentración máxima (C_max) y una disminución en el tiempo hasta la concentración máxima (t_max).
• Semivida biológica (t_1/2): Disminuye al aumentar el aclaramiento (Cl), aumenta al incrementarse el volumen aparente de distribución (V_d) y aumenta a medida que disminuye k₁₀.
• Curvas de excreción urinaria: Permiten determinar experimentalmente la semivida de eliminación y la constante de excreción urinaria.
• Parámetro independiente de la dosis: El volumen aparente de distribución (V_d).

Cuestionario de Evaluación Farmacocinética

• A mayor relación τ / t_1/2, mayor es la acumulación en régimen de dosis múltiples: Falso.
• A mayor k₁₀, más se tarda en alcanzar el estado de equilibrio en dosis múltiples: Falso.
• El índice de acumulación en dosis múltiples por vía intravenosa rápida para un fármaco disminuye al aumentar la dosis de mantenimiento: Falso.
• El tiempo necesario para alcanzar el 95% del estado de equilibrio en dosis múltiples depende de k₁₀: Verdadero.
• El valor de AUC en el estado de equilibrio (AUC_τ) se calcula dividiendo la dosis de mantenimiento entre el aclaramiento total: Verdadero.
• Es preferible un régimen de dosis múltiples cada 8 horas en lugar de cada 12 horas porque solo así se alcanza el estado de equilibrio deseado: Falso.
• Cuanto mayor sea k₀₁ por vía extravascular, mayor será la diferencia entre el pico y el valle que se alcancen en el estado de equilibrio: Verdadero.
• La concentración pico en régimen de dosis múltiples por vía extravascular se alcanza antes en la duodécima dosis que en la primera: Verdadero.

Regímenes en Modelos Monocompartimentales y Bicompartimentales

Régimen de Dosis Múltiples Monocompartimental

• Aumento de la frecuencia de administración (misma dosis con menor intervalo posológico, τ): Se incrementa el valor de la concentración máxima en el estado de equilibrio (C_{max, ee}) y se incrementa la concentración máxima alcanzada tras la tercera dosis.
• Factores de acumulación: La acumulación disminuye al aumentar el intervalo de dosificación (τ) y aumenta al incrementar la frecuencia de administración.
• Administración oral en comprimidos: Los factores determinantes del tiempo requerido para alcanzar la concentración del estado de equilibrio son principalmente la constante de absorción (k_a) y la constante de eliminación (K_eli).
• Semivida y estado de equilibrio: Cuanto mayor sea la semivida de eliminación de un fármaco, más tarde se alcanzará el estado de equilibrio en concentraciones plasmáticas.

Modelo Bicompartimental

• Cantidad de fármaco en el compartimento periférico (Q): Aumenta progresivamente durante la fase de disposición rápida y alcanza su valor máximo exactamente cuando se igualan los flujos: k12 × Q1 = k21 × Q2.
• Relación de volúmenes V₂ y V₁: El volumen del compartimento periférico (V₂) es inferior al central (V₁) si el cociente k12 / k21 < 1; es superior a V₁ si k12 / k21 > 1.
• Distribución en tejidos muy irrigados: Tras la administración intravenosa rápida de un fármaco, en dos tejidos ricamente vascularizados la concentración decaerá en la sangre a lo largo del tiempo siguiendo un ritmo determinado principalmente por la constante de eliminación central (k₁₀).