Farmacología Cardiovascular: Tratamiento de la Insuficiencia Cardíaca y Fármacos Clave

BLOQUE III: FARMACOLOGÍA DEL APARATO CIRCULATORIO

FARMACOLOGÍA DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA

El tratamiento de la Insuficiencia Cardíaca (IC) involucra el uso de:

• Vasodilatadores
• Inhibidores del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA)
• Betabloqueantes
• Diuréticos
• Inotrópicos

(I): FARMACOLOGÍA DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA

Definición y Epidemiología de la Insuficiencia Cardíaca

La Insuficiencia Cardíaca (IC) se define como el conjunto de síntomas y signos secundarios a la disminución de la función contráctil ventricular, de la función de las válvulas cardíacas o de las condiciones de carga de los ventrículos.

Según la Sociedad Europea de Cardiología:

"Situación en la que el corazón es incapaz de mantener un volumen minuto adecuado en relación con el retorno venoso y las necesidades tisulares de cada momento o cuando solo puede hacerlo a expensas de unas presiones de llenado muy elevadas”.

Insuficiencia Cardíaca Crónica

• La prevalencia aumenta de forma progresiva con la edad.
• Es la causa más frecuente de ingreso hospitalario en mayores de 65 años en España.
• Es la 3ª causa de mortalidad cardiovascular en España.
• Se asocia a mal pronóstico y pobre calidad de vida.
• Se desarrolla en meses o años, especialmente en pacientes con Hipertensión Arterial (HTA) y/o cardiopatía isquémica.
• Aproximadamente el 8% de las personas mayores de 75 años la padecen.
• La supervivencia a los 5 años del diagnóstico es de aproximadamente el 50%.

Clasificación de la Insuficiencia Cardíaca

Clasificación Funcional (ICC)

• Clase I: Ausencia de síntomas con actividad habitual.
• Clase II: Síntomas con la actividad habitual.
• Clase III: Síntomas con actividad menor a la habitual.
• Clase IV: Síntomas en reposo.

Clasificación ACC/AHA

• Estadio A: Alto riesgo de IC, sin cardiopatía estructural ni síntomas de IC.
• Estadio B: Pacientes con cardiopatía estructural pero sin signos ni síntomas de IC.
• Estadio C: Pacientes con cardiopatía estructural con síntomas previos o actuales de IC.
• Estadio D: IC resistente que requiere intervenciones especializadas.

Regulación de la Función Ventricular y Mecanismos Compensadores

La función ventricular está regulada por:

• Precarga: Volumen telediastólico del Ventrículo Izquierdo (VI).
• Contractilidad: Dependiente del Ca++ intracelular libre en sístole y el tono simpático/vegetativo.
• Poscarga: Resistencias vasculares periféricas (R = Presión Arterial / Volumen Minuto).

El aumento de las resistencias vasculares periféricas es la vía final común de los mecanismos compensadores de la IC (buscan mantener la Presión Arterial, pero reducen el volumen minuto).

Los mecanismos compensadores incluyen:

1. Dilatación (a partir de cierto grado, no aumenta la F. contráctil).
2. Hipertrofia ventricular (deteriora más la contractilidad cardíaca).
3. Modificación de la circulación periférica (Activación neurohumoral).

Síntomas de IC y Mecanismos Compensadores

La activación neurohumoral (SNA-S, SRAA, Vasopresina, Endotelina-1) provoca:

• Vasoconstricción (arterial y venosa).
• Retención hidrosalina.

Estos efectos llevan a:

• Congestión pulmonar (Disnea, Edema pulmonar).
• Disminución del Volumen Minuto (Fatiga, Disminución de la tolerancia al ejercicio).
• Hipoperfusión tisular.

Objetivos y Tratamiento Farmacológico de la ICC

Objetivos Terapéuticos

• Disminuir los síntomas y aumentar la capacidad funcional del paciente.
• Corregir las alteraciones hemodinámicas.
• Inhibir los mecanismos compensadores neurohumorales (SNA-S y SRAA).
• Reducir morbilidad y mejorar calidad de vida.
• Prevenir o retrasar el deterioro de la función cardíaca y prolongar la vida del paciente.

Tratamiento Farmacológico de la ICC

Se estructura en las siguientes categorías:

1. Vasodilatadores: Venosos, Arteriales, Arteriovenosos.
2. Moduladores Neurohumorales: Inhibidores del SRAA (IECA, ARA-II, Antagonistas de aldosterona) y $\beta$-Bloqueantes.
3. Diuréticos.
4. Inotrópicos Positivos.

Resumen de efectos de los moduladores neurohumorales:

• Inhibidores del SRAA: Disminuyen precarga y poscarga.
• $\beta$-Bloqueantes: Disminuyen precarga y poscarga, y aumentan contractilidad (a largo plazo).
• Diuréticos: Disminuyen precarga.

I. VASODILATADORES

Se clasifican según su acción principal:

• Vasodilatadores Venosos: Nitratos.
• Vasodilatadores Arteriales: Hidralazina.
• Vasodilatadores Arteriovenosos: Nitroprusiato, Inhibidores del SRAA, Antagonistas del calcio (uso limitado).

Nota sobre Antagonistas del Calcio: No se usan en IC sistólica. Agravan la IC por su efecto inotrópico negativo y la respuesta vasodilatadora arteriolar induce activación neurohumoral. Solo felodipino y amlodipino se usan en ciertas situaciones (IC + HTA o cardiopatía isquémica; IC diastólica).

Vasodilatadores Venosos (Nitratos)

Acción Farmacológica

• Disminuyen la precarga aumentando la capacitancia del territorio venoso.
• Reducen la presión y el volumen telediastólico ventriculares, la presión capilar pulmonar y los signos de congestión pulmonar.
• En cardiopatía isquémica, mejoran la función ventricular actuando sobre el componente vascular (aunque pueden aumentar la demanda de O2 por efecto inotrópico “+” indirecto).
• Sus efectos sobre el volumen minuto y la Presión Arterial dependen de la Precarga (Presión telediastólica VI):
  • Si P telediast VI es Normal: El volumen minuto no se modifica (curva P-Vol plana), aunque alejan al paciente del edema pulmonar.
  • Si P telediast VI es Muy baja: Los venodilatadores disminuyen el volumen minuto y la presión arterial, y aumentan la frecuencia cardíaca.

Indicaciones de los Nitratos

• Tratamiento crónico: Nitroglicerina (en parches) y formulaciones de liberación retardada de dinitrato y mononitrato de isosorbida (dosis única vía oral) para pacientes con disnea (congestión pulmonar) y angina de pecho.
• Uso agudo: Nitroglicerina percutánea en ortopnea y disnea paroxística nocturna.

Mejoran la tolerancia al ejercicio, pero no mejoran la supervivencia en IC e IAM previo.

Farmacocinética de los Nitratos

• Alta liposolubilidad; absorción por cualquier vía: sublingual, oral, bucal, intravenosa (*), transdérmica (parches, gel), inhalatoria.
• Nitroglicerina SL: Acción más rápida e intensa (uso para suprimir crisis de angina).
• Mononitrato de isosorbida: Biodisponibilidad oral del 100%.

(*) La solución de nitroglicerina IV contiene alcohol etílico, lo que puede producir intoxicación alcohólica a dosis altas.

Efectos Secundarios y Contraindicaciones de los Nitratos

• Efectos Secundarios: Hipotensión ortostática (taquicardia refleja), mareo, sudor frío, cefaleas pulsátiles (25-50% al inicio), rubor facial, erupción cutánea (parches).
• Tolerancia y Dependencia: Se desarrolla con cualquier nitrato (cruzada), 24-48 h después de administrar por vía IV y parches; mínima con SL o aerosol. Se evita con dosis intermitente u omitiendo la dosis nocturna en angina de esfuerzo.
• Síndrome de Retirada: Por supresión brusca en pacientes tratados crónicamente: HTA, angina, vasoespasmo coronario, IAM. Obliga a suspender tratamiento o reducir dosis.
• Contraindicaciones: Asociación con inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (ej. Sildenafilo -Viagra®-) por riesgo de hipotensión severa. Pacientes con déficit de NADH-metaHb-reductasa.

Vasodilatadores Arteriales (Hidralazina)

Hidralazina

• Activa la guanilciclasa y aumenta el GMPc intracelular; inhibe la liberación de Ca++ desde el retículo sarcoplásmico inducido por el inositol trifosfato.
• La vasodilatación produce activación refleja del simpático y del SRAA $\rightarrow$ taquicardia refleja y retención hidrosalina $\rightarrow$ aumenta las demandas miocárdicas de O2.
• Se utiliza asociada a dinitrato de isosorbida, solo en pacientes con IC y con intolerancia a IECA o ARA-II o en los que están contraindicados y que siguen sintomáticos a pesar del tratamiento estándar.

Vasodilatadores Arteriovenosos

I. Nitroprusiato

Mecanismo de Acción

• Es el vasodilatador arteriovenoso más potente, rápido y eficaz.
• Donador de óxido nítrico $\rightarrow$ activación de la guanil ciclasa $\rightarrow$ formación de GMPc y disminución de la [Ca++] intravascular $\rightarrow$ vasodilatación.
• No aparece tolerancia a sus efectos.

Acciones Farmacológicas

• Acción venodilatadora: Disminuye P capilar pulmonar, Disminuye P de la AD, Disminuye P telediastólica VI $\rightarrow$ Mejora congestión pulmonar.
• Acción vasodilatadora arterial: Disminuyen resistencias vasculares periféricas, Disminuyen P arterial, Aumenta volumen minuto, Puede mejorar FG, efecto diurético, Disminuye la tensión de la pared V y las demandas miocárdicas de O2.

Farmacocinética

• Administración IV; efecto aparece en 1-2 min. Duración de acción 3-5 min.
• Es captado rápidamente por los eritrocitos, interactúa con grupos –SH y se convierte en iones cianuro.
• Se administra en suero glucosado al 5%, protegido de la luz porque esta hidroliza el fármaco a cianuro.

Reacciones Adversas

• Marcada hipotensión $\rightarrow$ Monitorización del paciente.
• En aterosclerosis coronaria puede disminuir la P de perfusión coronaria $\rightarrow$ episodios de angina.
• Por la vasodilatación pulmonar $\rightarrow$ desacoplamiento ventilación-perfusión en EPOC avanzada.

Indicaciones en IC

• IC grave con bajo volumen minuto, aumento de P capilar pulmonar y Parterial normal o elevada.
• Si Parterial es muy elevada, se puede usar en combinación con Nitratos.

II. MODULADORES NEUROHUMORALES

Inhibidores del SRAA (IECA, ARA-II, Antagonistas de aldosterona)

Son fundamentales en el tratamiento crónico de la IC, ya que reducen la poscarga y la precarga, y bloquean los efectos deletéreos de la angiotensina II y la aldosterona.

$\beta$-Bloqueantes

Su uso está indicado en IC crónica estable, ya que mejoran la supervivencia y la función ventricular a largo plazo, a pesar de su efecto inotrópico negativo inicial.

III. DIURÉTICOS

Utilizados principalmente para controlar los síntomas de congestión (retención hidrosalina).

IV. INOTRÓPICOS POSITIVOS

Se reservan para el tratamiento de la IC aguda descompensada o la IC crónica refractaria.

Otros Inotrópicos Positivos

Simpaticomiméticos: Dopamina

• Actúa sobre receptores $\alpha_1$, $\beta_1$ y $\beta_2$ (dependiendo de la dosis).
• Reacciones adversas: Digestivas (náuseas, vómitos), SNC (cefalea, mareo, insomnio), Cardíacas (taquiarritmias). A dosis altas: HTA y taquiarritmias ventriculares, y aumenta demandas miocárdicas de O2.
• Necrosis tisular por extravasación; se administra en vena central mediante catéter.

Indicaciones de la Dopamina

• Dosis bajas: Para aumentar flujo renal y diuresis en pacientes con IC descompensada, congestión pulmonar, edemas y oliguria refractaria al tratamiento estándar.
• Dosis intermedias: En Insuficiencia Cardíaca Aguda (ICAguda) + hipotensión e hipoperfusión periférica o congestión.
• Dosis altas: En IC + hipoperfusión periférica e hipotensión o estados de choque.

Simpaticomiméticos: Dobutamina

• Estimula preferentemente $\beta_1$-adrenoceptores, y menos $\beta_2$ y $\alpha_1$.
• Administración IV en infusión continua, $t_{1/2} = 2$ min.
• Aumenta contractilidad y volumen minuto cardíacos pero apenas modifica frecuencia cardíaca o flujo renal (posiblemente por efecto $\alpha_1$).
• Reacciones adversas similares a dopamina, pero menor efecto taquicardizante.

Indicaciones de la Dobutamina

• ICAguda + hipoperfusión periférica con/sin congestión pulmonar, refractaria a diuréticos y vasodilatadores.

Comparación Dopamina y Dobutamina

• Dopamina se considera superior a la dobutamina en el tratamiento del shock por su efecto sobre el flujo renal.
• Dobutamina se considera superior a la dopamina para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca refractaria.

Dosis en IC Aguda (tratamientos cortos, infusión IV continua):

• Dopamina: 2-8 $\mu$g/kg/min.
• Dobutamina: 2-10 $\mu$g/kg/min.

Inhibidores de la Fosfodiesterasa III (FDE-III): Milrinona

A corto plazo:

• Aumenta: Contractilidad cardíaca, Volumen minuto cardíaco.
• Disminuye: P telediastólica ventricular, P capilar pulmonar, Resistencias vasculares periféricas.
• Mejora signos de congestión pulmonar y de hipoperfusión periférica.
• Aumenta la tolerancia al ejercicio.

Indicaciones de la Milrinona

• IC Aguda + hipoperfusión periférica refractaria a diuréticos y vasodilatadores con presión arterial preservada.
• Indicada en pacientes betabloqueados y/o respuesta inadecuada a dobutamina.
• Se administra con dosis de carga + infusión continua.

Reacciones Adversas de la Milrinona

• A largo plazo puede acelerar la progresión de la IC aumentando la mortalidad, sobre todo en pacientes con cardiopatía isquémica.
• Hipotensión, cefalea, palpitaciones.
• Aumento de la frecuencia ventricular en pacientes con fibrilación auricular (por aumento de la conducción AV).

Aumentan la Sensibilidad al Calcio de las Proteínas Contractiles (Troponina C): Levosimendán

Mecanismo de Acción

• Se une a la Troponina C a la que se fija el Ca++ para producir la contracción, acelera la formación de enlaces entre actina y miosina y aumenta la fuerza contráctil.
• Su afinidad por la troponina aumenta en sístole y disminuye durante la diástole, por lo que no modifica la relajación ventricular.
• Produce vasodilatación arteriovenosa sistémica, pulmonar y coronaria (por activación de canales de K+ dependientes de ATP) (Principalmente venosa).

Efectos en IC

• En IC sistólica, por vía IV, aumenta volumen minuto cardíaco, disminuye presión capilar pulmonar, mejora la disnea y la fatiga sin modificar significativamente la frecuencia cardíaca y presión arterial.
• Se usa en pacientes hospitalizados con IC sistólica aguda o crónica descompensada (Clase III-IV, fracción de eyección baja).