Farmacología de los Antidiabéticos Orales y No Insulínicos

Sulfonilureas de Segunda Generación

Las sulfonilureas aumentan la liberación de insulina por el páncreas mediante la regulación génica. Sus efectos principales incluyen la disminución de la glucosa plasmática, el incremento de los depósitos de glucógeno, grasa y proteínas, y la disminución del glucagón sérico. Actúan mediante el cierre de los canales de potasio (K+) en el tejido extrapancreático, lo que provoca una despolarización que abre los canales de calcio (Ca++).

Fármacos Principales

• Glipizida: Es metabolizada en el hígado. Se administra por la mañana; su consumo junto con etanol puede causar hiperemia cutánea.
• Glibenclamida: Posee una vida media de 2 a 4 horas. Debe administrarse 30 minutos antes del desayuno. El 90% es metabolizada en el hígado y el 10% se excreta en la orina.
• Glimepirida: Se administra una vez al día, ya sea sola o combinada con insulina.

Toxicidad: Los principales efectos adversos son la hipoglucemia y el incremento ponderal (aumento de peso).

Glitinidas (Meglitinidas): Secretagogos de Insulina

Repaglinida

La Repaglinida libera insulina a través de las células beta al regular la salida de potasio. Su acción dura de 5 a 8 horas y es eliminada en el hígado por la enzima CYP3A4. Tiene una vida media de 1 hora y debe ingerirse antes de las comidas. Es una alternativa para pacientes con diabetes tipo 2 con alergia al azufre, siendo similar a las sulfonilureas.

Efectos: En personas con células beta funcionales, disminuye la glucosa circulante, incrementa la formación de glucógeno, grasa y proteína, y participa en la regulación génica. Se administra por vía oral. Toxicidad: Hipoglucemia.

Nateglinida (Derivado de la Fenilalanina)

La Nateglinida libera insulina de forma rápida y transitoria desde las células beta al cerrar los canales de potasio. Se utiliza específicamente en la hiperglucemia posprandial aislada, con un efecto mínimo en las concentraciones de glucosa nocturnas o en ayuno. Es metabolizada en el hígado (CYP2C9 y CYP3A4) y tiene una vida media de 1.5 horas. Se debe ingerir antes de la comida y es eficaz sola o combinada con fármacos no secretagogos como la metformina. Toxicidad: Hipoglucemia.

Biguanidas: Metformina

La Metformina disminuye la producción de glucosa por el hígado mediante la activación de la proteína cinasa activada por AMP (AMPK). Sus mecanismos incluyen:

• Disminución de la gluconeogénesis renal.
• Lentificación de la absorción de glucosa en el tubo digestivo.
• Mayor conversión de glucosa en ácido láctico por los enterocitos.
• Mayor extracción de glucosa desde la sangre.
• Disminución del glucagón en plasma.

Su acción hipoglucemiante no depende de las células beta (es un fármaco euglucémico). Tiene una vida media de 1.5 a 3 horas, no se fija a proteínas plasmáticas, no es metabolizada y se excreta íntegramente por los riñones.

Toxicidad: Trastornos gastrointestinales, acidosis láctica. Está contraindicada en insuficiencia hepática o renal, insuficiencia cardíaca congestiva, estados hipóxicos, acidóticos y alcoholismo.

Inhibidores de la Glucosidasa Alfa: Acarbosa y Miglitol

Estos fármacos inhiben las enzimas glucosidasas alfa del intestino, disminuyendo la conversión de almidones y disacáridos en monosacáridos, lo que permite aminorar la hiperglucemia posprandial. Se administran por vía oral y tienen un comienzo de acción rápido.

Toxicidad: Efectos gastrointestinales (flatulencias, diarrea). No deben utilizarse en caso de deficiencia hepática o trastornos intestinales crónicos.

Tiazolidinedionas (Glitazonas)

Disminuyen la resistencia a la insulina actuando como ligandos del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-γ). Actúan en el músculo, grasa, hígado, endotelio vascular, sistema inmune, ovarios y células tumorales.

Rosiglitazona

Se absorbe en breve plazo y se une a proteínas. Es metabolizada en el hígado por CYP2C8 y CYP2C9. Regula la expresión génica al fijarse a PPAR-γ, disminuyendo la resistencia a la insulina. Es de vía oral y acción prolongada.

Toxicidad: Retención de líquidos, edema, anemia, aumento de peso, edema macular y fracturas óseas en mujeres. No se utiliza en insuficiencia cardíaca congestiva o hepatopatías, ya que puede empeorar cardiopatías preexistentes.

Pioglitazona

Su absorción ocurre aproximadamente 2 horas después de la ingesta. Es metabolizada por CYP2C8 y CYP3A4. Regula la expresión génica al unirse tanto a PPAR-γ como a PPAR-α. Disminuye la resistencia a la insulina y se administra por vía oral. Su toxicidad es similar a la de la rosiglitazona.

Fármacos Basados en Incretinas

Exenatida

Es un análogo del GLP-1 que se fija a sus receptores. Potencia la secreción de insulina mediada por glucosa, suprime la liberación posprandial de glucagón, lentifica el vaciamiento gástrico y reduce el apetito. Se administra por vía parenteral subcutánea (brazo, abdomen o muslo). Tiene una vida media de 2 a 4 horas.

Efectos tóxicos: Náuseas, cefalea, vómitos, anorexia, disminución leve de peso y riesgo de pancreatitis.

Sitagliptina

Es un inhibidor de la DPP-4 que aumenta los niveles de GLP-1 y GIP. Disminuye la glucemia posprandial, aumenta la secreción de insulina y disminuye el glucagón. Se administra por vía oral con una vida media de 12 horas.

Toxicidad: Rinitis, infecciones de vías respiratorias altas y, en raras ocasiones, reacciones alérgicas.

Análogos de Amilina: Pramlintida

La Pramlintida es un análogo de la amilina que se fija a sus receptores específicos. Disminuye las oscilaciones de la glucemia posprandial, reduce las concentraciones de glucagón, lentifica el vaciamiento gástrico y aplaca el apetito. Su absorción es más fidedigna en el abdomen y el muslo. Se administra por vía parenteral con un comienzo de acción rápido y una vida media de 48 minutos.

Toxicidad: Hipoglucemia, cefalea y efectos gastrointestinales. Es excretada por los riñones y debe inyectarse inmediatamente después de comer.