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Biosíntesis y Catabolismo de Ácidos Grasos: Ruta Metabólica Completa

Medicina y Salud8,16 KB

Biosíntesis de ácidos grasos

Biosíntesis de AG (citoplasma)

Transporte de acetil-CoA

1) Acetil-CoA + citrato (transporta grupos acilo), se libera CoASH. Enzima: citrato sintasa.

2) Citrato + CoA-SH (requiere ATP y CoASH) → formación de acetil-CoA. Enzima: citrato liasa (Mg2+).

3) Si no, citrato → oxalacetato; oxalacetato → malato (NADH + H+, NAD+). Enzima: malato deshidrogenasa.

4) Malato → piruvato (NADP+, NADPH + H+, y libera CO2). Enzima: enzima málica, dependiente de NADP+ (oxidado).

5) El piruvato atraviesa la membrana. Necesita CO2 y ATP para formar oxalacetato. Enzima: piruvato carboxilasa.

Si no se repite el paso 3) (malato → oxalacetato), el oxalacetato pasa a acetil-CoA y el ciclo comienza nuevamente.

Síntesis de malonil-CoA

Acetil-CoA → malonil-CoA. Ocupa HCO3-, necesario para generar energía en el complejo ácido graso sintasa, junto con ATP. La enzima control de la biosíntesis de ácidos grasos es la acetil-CoA carboxilasa (biotina).

Control de la acetil-CoA carboxilasa

Control covalente:

  • Insulina: activa.
  • Glucagón y adrenalina: inhiben.

Control alostérico:

  • Activan: aumento de citrato y ATP.
  • Inhiben: aumento de ácidos grasos libres, palmitoil-CoA y AMP.

Adrenalina y glucagón, mediante la enzima quinasa con ATP, fosforilan a la acetil-CoA carboxilasa, quedando inactiva. La insulina, con la fosfatasa, desfosforila la acetil-CoA carboxilasa, activándola.

Ácidos grasos esenciales

  • Ácido linoleico (18:2Δ9,12)
  • Ácido linolénico (18:3Δ9,12,15)
  • Ácido araquidónico (20:4Δ5,8,11,14)

Complejo ácido graso sintasa

Acetil (2C) + malonil (3C, sustrato) → butirilo (4C, pierde CO2). Una vez aquí, da vuelta y pasa por reducción, deshidratación y reducción; en cada vuelta agrega 2C.

Cofactores y complejo de síntesis

Cofactores: NADPH.

ACP (proteína transportadora de grupos acilo): capta los grupos acilo mediante el grupo sulfhidrilo (SH). El acetil-CoA es un cebador y se une al SH.

Componentes del complejo: ACP, sintasa-SH, cetoacil-ACP, hidroxiacil-ACP deshidratasa, enoil-ACP reductasa, palmitil-ACP desacilasa.

El límite es la síntesis de ácidos grasos de 16C (palmítico). Se requieren 7 vueltas para formar ácido palmítico, con:

  • 8 acetil-CoA
  • 7 ATP (7 malonil-CoA, uno por vuelta)
  • 14 NADPH (2 por vuelta: 8 provenientes de la enzima málica y 6 de la VHMP)

Lípidos

Lipólisis

Degradación de triglicéridos a partir del glucagón, en el tejido adiposo. El aumento del nivel de AMPc estimula a la PK, que activa por fosforilación a la triacilglicerol lipasa (TGL); al estar activa, comienza a degradar el triacilglicérido.

Productos: 3 AG (van al músculo esquelético) y 1 glicerol (va al hígado).

Enzimas: TGL, 1. fosfoproteína fosfatasa (inactiva la TGL), 2. diacilglicerol lipasa, 3. monoacilglicerol lipasa.

Beta oxidación: catabolismo de ácidos grasos

Ocurre en la matriz mitocondrial. Pasos:

1) AG (que primero se activa) → acil-CoA (CoASH a PPi, ATP a AMP) en el citosol. Enzima: acil-CoA sintasa.

2) Pirofosfatasa. Carnitina, proteína transportadora de grupo acilo.

3) Pasa la membrana interna mitocondrial como acil-carnitina con ayuda de la carnitil aciltransferasa 1 (espacio intermembrana).

4) Dentro de la mitocondria, la carnitil aciltransferasa 2 ayuda a las siguientes etapas:

  • Oxidación con FAD/FADH2 (acil-CoA deshidrogenasa)
  • Hidratación con H2O (enoil hidrolasa)
  • Oxidación con NAD+/NADH + H+ (L-3-OH-acil-CoA deshidrogenasa)
  • Tiólisis (ruptura del grupo tiol, β-cetotiolasa), formando acetil-CoA, que va al ciclo de Krebs para degradarse.

Proceso exergónico. Presenta controles alostéricos. Por vuelta se obtienen NADH, FADH2 y acetil-CoA.

Oxidación de ácidos grasos monoinsaturados

Ejemplo: oleico (18:Δ9). Tras tres ciclos de β-oxidación, actúa una isomerasa que cambia el doble enlace al C2. Puede cambiar de posición, conformación o configuración (trans Δ2). Luego actúa el H2O mediante la enzima enoil-CoA hidratasa (se ubica en el paso 5, porque ya está insaturado), y siguen los demás pasos de la β-oxidación.

Oxidación de ácidos grasos de número impar de carbonos

Cuatro ciclos de β-oxidación, luego forma propionil-CoA y acetil-CoA.

1) El propionil-CoA, con ATP y HCO3-, pasa a D-metilmalonil-CoA. Enzima: propionil-CoA carboxilasa.

2) D-metilmalonil-CoA → L-metilmalonil-CoA. Enzima: metilmalonil-CoA epimerasa.

3) L-metilmalonil-CoA → succinil-CoA. Enzima: metilmalonil-CoA mutasa.

Balance energético

  • AG saturado par: por vuelta, 1 acetil-CoA (en la última vuelta se generan dos), 1 FADH2, 1 NADH. Luego se restan 2 ATP por activación.
  • AG saturado impar: lo mismo; en la última vuelta se generan acetil-CoA y propionil-CoA (4 ATP). El propionil-CoA, convertido en succinil-CoA e ingresado al ciclo de Krebs, produce 1 GTP, 1 FADH2 y 1 NADH: 5 ATP. Menos 1 ATP de carboxilación = 4 ATP.
  • AG insaturado par: igual que el impar; por cada insaturación se resta el valor de 1 FADH2: 1,5 ATP.

Mapa de interacción de los controles del metabolismo de ácidos grasos

  1. Malonil-CoA inhibe a la carnitil aciltransferasa 1.
  2. Acetil-CoA inhibe la tiolasa.
  3. NADH inhibe a la L-3-OH-acil-CoA deshidrogenasa.
  4. Palmitil-CoA inhibe la translocasa (que ayuda a la salida de citrato), inhibe la VHMP y la acetil-CoA carboxilasa.
  5. Citrato activa a la acetil-CoA carboxilasa.

Ejemplo de retroinhibición: mucho acetil-CoA inhibe la β-oxidación.

Metabolismo de cuerpos cetónicos

Ocurre en la inanición, a partir de acetil-CoA, y sirve para generar energía. Ocurre en el hígado y en las mitocondrias. Los cuerpos cetónicos son acetona, ácido acetoacético y ácido β-hidroxibutírico; los dos últimos generan energía al degradarse en el hígado.

Enzima importante: HMG-CoA sintasa (mitocondria para cuerpos cetónicos y citoplasma para colesterol).

Metabolismo del colesterol

Ocurre en el citoplasma.

Control de la biosíntesis de colesterol

Acetil-CoA → acetoacetato, que actúa sobre la HMG-CoA reductasa, formando mevalonato → escualeno → colesterol.

Enzima de control: HMG-CoA reductasa, modificada covalentemente y controlada alostéricamente.

  • Glucagón y quinasa (fosforilando) inhiben la enzima.
  • El aumento de ácidos grasos y colesterol produce retroinhibición.
  • Insulina y fosfatasa activan la enzima, desfosforilándola.

Colesterol: ciclopentanoperhidrofenantreno. No existe enzima que lo degrade.

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