Betalactámicos: mecanismo de acción, clasificación y resistencia bacteriana

Resumen

El documento describe las características generales de los antibióticos betalactámicos, sus cuatro grandes familias (penicilinas, cefalosporinas, monobactámicos y carbapenemes) y las diferencias entre bacterias Gram positivas y Gram negativas. Explica su mecanismo de acción sobre las transpeptidasas (PBP) durante la síntesis de la mureína, los mecanismos de resistencia bacteriana y el papel de los inhibidores de betalactamasas.

Puntos clave

Los betalactámicos son bactericidas de amplio espectro, resistentes en parte a la inactivación enzimática y con pocos efectos adversos.
Se clasifican en penicilinas, cefalosporinas, monobactámicos y carbapenemes, todos con un anillo β-lactámico.
Actúan inhibiendo las transpeptidasas (PBP) que forman los enlaces cruzados de la mureína, lo que provoca lisis osmótica en bacterias en crecimiento.
Las resistencias incluyen alteración de la permeabilidad (pérdida de porinas como OmpC), bombas de eflujo, producción de β-lactamasas y alteración de las PBP.
Los inhibidores de β-lactamasas (ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam) no tienen actividad antibacteriana propia, pero restauran la sensibilidad a los betalactámicos.

Ponte a prueba

Características de los Betalactámicos

Potente acción bactericida.
Amplio espectro.
Resisten la inactivación enzimática.
Farmacocinética favorable.
Pocos efectos adversos (ej. efecto gastrointestinal).

Clasificación: Grupos o Familias

Penicilinas: Ácido 6-aminopenicilánico / Núcleo de penicilina + Anillo β-lactámico.
Cefalosporinas: Ácido 7-aminocefalosporánico / Núcleo de cefalosporina + Anillo β-lactámico.
Monobactámicos: Núcleo monobactámico / Resistentes a β-lactamasas.
Carbapenemes: Alta resistencia a β-lactamasas / Núcleo carbapenémico.

Diferencias entre Bacterias Gram Positivas y Gram Negativas

Bacterias Gram Positivas (+)

En la membrana plasmática (MP) poseen peptidoglicano (pared más gruesa por mureína), siendo sensibles a β-lactámicos.

Bacterias Gram Negativas (-)

Pared más delgada, poseen espacio periplasmático; algunos son sensibles a β-lactámicos, otros no.

Mecanismo de Acción de los Betalactámicos

Síntesis de NAG y NAM.
NAG y NAM pentapéptido unido a bactoprenol.
Fase de polimerización: La unidad básica se transfiere a un punto de crecimiento de la mureína, catalizado por transglucosilasas, con regeneración de bactoprenol fosfato.
Formación de enlaces cruzados: El pentapéptido unido al tercer residuo se une al cuarto residuo (D-Ala), que son los últimos. Este proceso lo realiza la transpeptidasa (también conocida como PBP). El residuo D-Ala terminal se elimina por la carboxipeptidasa.

Los β-lactámicos actúan en la cuarta reacción, inhibiendo la actividad de las transpeptidasas.

Proteínas de Unión a Penicilinas (PBP)

Ubicadas en la cara externa de la membrana citoplasmática. En E. coli, se clasifican en:

Alto peso molecular: PBP1, PBP1a, PBP2, PBP3 (implicadas en la síntesis de mureína).
Bajo peso molecular: PBP4, PBP5 y PBP6 (generalmente D-Ala-carboxipeptidasas, no esenciales para la viabilidad).

Cada PBP puede mutar y perder afinidad por los antibióticos.

La acción de los β-lactámicos es la inhibición de la reacción de transpeptidación en la fase 4 (unión a PBP) por similitud estructural con el dipéptido D-Ala-D-Ala, lo que lleva a la inactivación irreversible de las enzimas.

Etapas de Acción de los β-Lactámicos

Acceso al sitio de acción: (Algunas bacterias, por su naturaleza, resisten a los β-lactámicos).
Interacción fármaco-receptor: El fármaco debe llegar a las enzimas (PBP), lo cual no es fácil en bacterias Gram negativas.
Consecuencias: En bacterias en fase de crecimiento activo, se produce lisis osmótica.

Mecanismos de Resistencia a los β-Lactámicos

Alteración del transporte (permeabilidad):
- Falta o alteración de porinas (ej. OmpC): Las bacterias Gram negativas necesitan porinas como OmpC para que los β-lactámicos puedan entrar. La alteración o no expresión de estas porinas en la membrana externa impide la entrada del antibiótico.
Bombas de eflujo (salida): Sistemas que bombean el fármaco fuera de la célula bacteriana.
Producción de β-lactamasas: Enzimas producidas por bacterias que hidrolizan el anillo β-lactámico del antibiótico. Su producción puede ser inducible y depender del ambiente (ej. el ácido clavulánico sirve para recuperar el espectro de acción de algunos β-lactámicos, pero por sí mismo no tiene efecto antibacteriano).
Alteración del sitio de unión (PBP): Las PBP pueden mutar o cambiar su estructura, resultando en una menor afinidad por los β-lactámicos.

Inhibidores de β-Lactamasas

Son análogos estructurales de los β-lactámicos y actúan como inhibidores competitivos. Por sí mismos, no poseen actividad antibacteriana significativa, pero recuperan la sensibilidad de las bacterias a los antibióticos β-lactámicos al protegerlos de la hidrólisis enzimática. No amplían el espectro de acción del antibiótico, sino que lo restauran. Ejemplos:

Ácido clavulánico: Se combina con amoxicilina o ticarcilina.
Sulbactam: Se combina con ampicilina.
Tazobactam: Se combina con piperacilina (una de las combinaciones más comunes).

Preguntas frecuentes

¿Qué son las PBP en los betalactámicos?

Son las proteínas de unión a penicilinas, ubicadas en la cara externa de la membrana citoplasmática. Son las transpeptidasas que forman los enlaces cruzados de la mureína y son el objetivo de los betalactámicos.

¿Para qué sirve el ácido clavulánico?

Se combina con antibióticos como la amoxicilina para protegerlos de la hidrólisis por β-lactamasas. Por sí mismo no tiene efecto antibacteriano significativo.

¿Por qué los betalactámicos actúan mal en bacterias Gram negativas?

Porque tienen una membrana externa con porinas, como OmpC, por la que el fármaco debe entrar para llegar a las PBP. Si estas porinas faltan o están alteradas, el antibiótico no accede a su sitio de acción.