Bases genètiques de l'autisme i la síndrome de Rett

Autisme: Gens candidats i bases genètiques

Se sap, gràcies a diversos estudis de lligament, que hi ha gens implicats en l'autisme a gairebé tots els cromosomes. Totes les proteïnes que s'analitzen a continuació estan estretament relacionades amb les sinapsis excitatòries glutamatèrgiques durant el desenvolupament embrionari. Les mutacions en aquests gens solen produir una pèrdua de funció.

Principals mutacions identificades

• Mutació en els gens Neuroligin (NLGN4X) (Xp) i (NLGN3) (Xq): El gen Neuroligin sintetitza proteïnes de superfície cel·lular neuronal. Aquestes estan relacionades amb la sinaptogènesi i contribueixen de manera fonamental a l'estructura de la sinapsi. Es relacionen amb el TEA idiopàtic, i el gen NLGN4X també s'associa amb la discapacitat intel·lectual.
• Mutació en el gen Neurexin (NRXN1) (2p): El gen Neurexin sintetitza molècules d'adhesió cel·lular que faciliten la sinaptogènesi. La seva funció principal és ajuntar les sinapsis, unint la neurona presinàptica amb la postsinàptica. Una disfunció d'aquest gen cursa amb problemes de desenvolupament i cognició.
• Mutació en el gen SHANK2 (11q): El gen Shank codifica les proteïnes homònimes, que tenen una funció estructural i estan relacionades amb les sinapsis glutamatèrgiques. S'associa amb el TEA, la discapacitat intel·lectual (DI) o ambdues condicions. Si hi ha alteracions, es produeixen problemes en el desenvolupament.

La síndrome de Rett i el gen MeCP2

Més del 95% dels casos de la síndrome de Rett s'expliquen per una neomutació produïda durant l'espermatogènesi. El gen que s'ha relacionat directament amb aquesta patologia és el MeCP2 (Xq28).

Funció de la proteïna MeCP2

La proteïna MeCP2 regula l'expressió gènica mitjançant la metilació de l'ADN, exercint una funció inhibitòria. Durant l'embriogènesi, els nivells de MeCP2 són baixos, però durant el període postnatal es produeix un augment que es manté durant la maduració neuronal (procés normal). Aquesta proteïna és crucial per al manteniment de les neurones madures i té un paper menys rellevant en el desenvolupament primerenc.

• En la síndrome de Rett, aquesta funció s'altera, provocant una pèrdua de funció que impedeix una maduració neuronal correcta.

Variabilitat i severitat clínica

La severitat de la síndrome és variable i depèn del tipus i la localització de la mutació en el gen MeCP2:

• En nens: La mutació del MeCP2 produeix una proteïna no funcional, fet que provoca que la majoria dels casos no siguin viables.
• En nenes: La severitat de la simptomatologia depèn de la inactivació del cromosoma X. El nombre de cèl·lules que expressen el gen amb la mutació varia en cada cas: com més gran sigui el nombre de cèl·lules que expressen el cromosoma mutat, més severa serà la simptomatologia.