Toxicología Ambiental y Sustancias de Abuso: Mecanismos de Daño y Respuestas Fisiológicas

Contaminantes Ambientales y Efectos Tóxicos

Contaminación del Aire

Contaminación del Aire Externo: Ozono, Hollín y Monóxido de Carbono (CO)

• El **Monóxido de Carbono (CO)** es producto de la oxidación incompleta de material carbonado. Causa depresión del Sistema Nervioso Central (SNC). La hemoglobina (Hb) es 200 veces más afín al CO que al oxígeno, impidiendo el transporte de O₂.
• Otros contaminantes incluyen el Ozono y el Hollín.

Contaminación del Aire Interno

Incluye humo de madera, humo de tabaco, Radón (Rn) y formaldehído.

Metales Pesados y Toxicidad Sistémica

Plomo (Pb)

Se acumula en el hueso y los dientes, compitiendo con el calcio. Sus efectos incluyen:

• **Efectos Óseos:** Impide la remodelación del cartílago, aumenta la densidad ósea, impide la consolidación de fracturas, aumenta la condrogenia y retrasa la mineralización del cartílago.
• **Efectos Sistémicos:** Hiperpigmentación de encías (Línea de Burton).
• **Efectos Bioquímicos:** Inhibe la ferroquelatasa.
• **Daño Cerebral:** Problemas de aprendizaje, neuropatías, ceguera y psicosis.

Mercurio (Hg)

El **Metilmercurio** es altamente liposoluble, lo que facilita su acumulación. El cerebro es especialmente sensible a este compuesto.

Arsénico (As)

Interfiere en la fosforilación oxidativa mitocondrial al reemplazar los fosfatos en el ATP. Produce entumecimiento y dolor. Eleva el riesgo de cáncer pulmonar y de piel, incluyendo tumores cutáneos múltiples en la palma de la mano y el pie.

Su **carcinogenia** se debe a defectos en los mecanismos de reparación por escisión de nucleótidos que protegen contra el daño del ADN.

Cadmio (Cd)

Causa necrosis de macrófagos alveolares y daño renal. Se asocia con osteoporosis, osteomalacia y un alto riesgo de cáncer pulmonar.

Sustancias Psicoactivas y Metabolismo de Tóxicos

Nicotina y Tabaquismo

Efecto de la Nicotina

Posee un fuerte efecto adictivo. Se une a receptores cerebrales y, mediante la liberación de catecolaminas, causa efectos cardiovasculares como: ↑Frecuencia Cardíaca (FC), ↑Presión Arterial (PA), ↑Contractilidad y ↑Gasto Cardíaco (GC).

Riesgos del Tabaquismo

El tabaquismo está asociado con bronquitis, enfisema, ateroesclerosis, Infarto Agudo de Miocardio (IAM) y un incremento en el riesgo de cáncer.

Metabolismo de Carcinógenos

Las enzimas de Fase I (P450) y Fase II aumentan la hidrosolubilidad de los carcinógenos, facilitando su excreción. Sin embargo, algunos intermediarios producidos por las enzimas de esta fase se vuelven más electrofílicos, formando **aductos en el ADN**. Si estos aductos persisten, causan mutaciones en oncogenes como *p53* y *K-Ras*.

Metabolismo y Toxicidad del Alcohol (Etanol)

Vías Metabólicas del Alcohol

El alcohol se metaboliza principalmente por la Alcohol Deshidrogenasa (ADH), el Sistema de Oxidación Microsomal de Etanol (MEOS) y la catalasa.

El acetaldehído, producido por el metabolismo del alcohol a través de ADH o MEOS, se convierte en acetato por la enzima Aldehído Deshidrogenasa (ALDH).

Interacciones Enzimáticas

• La inducción del sistema de oxidación microsomal (que incluye CYP) explica el aumento de susceptibilidad de los alcohólicos a otros compuestos metabolizados por el mismo sistema enzimático.
• Cuando el alcohol está en sangre a elevadas concentraciones, compite con otros sustratos de la CYP y retrasa el catabolismo de fármacos, potenciando los efectos depresores de estos.

Cambios Bioquímicos Importantes

• La oxidación del alcohol por ADH disminuye el NAD, convirtiéndolo en NADH, lo que aumenta la acumulación de grasa en el hígado y contribuye a la acidosis láctica.
• El metabolismo de etanol por CYP produce Especies Reactivas de Oxígeno (EROS) y causa peroxidación de lípidos.
• El alcohol libera endotoxinas por las bacterias Gram negativas de la flora intestinal, produciendo lesión hepática.
• La ALDH favorece el riesgo de cáncer oral.

Efectos Adversos del Etanol

Efectos Agudos

Efecto de *flash* o intoxicación aguda.

Efectos Crónicos

La cronicidad provoca deficiencia de Vitamina B1, lo que produce neuropatías periféricas y el **Síndrome de Wernicke-Korsakoff**. Otros efectos incluyen:

• Hepatitis alcohólica y cirrosis.
• Várices esofágicas, gastritis y úlceras.
• Miocardiopatía y atrofia cerebral.
• Pancreatitis, cáncer y malnutrición.

Efecto Protector (Efecto Poshi)

El vino contiene **resveratrol**, que ha demostrado aumentar la supervivencia en gusanos y moscas, promover la longevidad en ratas y proteger contra la obesidad. Estos efectos se atribuyen a la activación de proteínas desacetilasas, que confieren longevidad.

Drogas de Abuso

Cocaína

Produce euforia y estimulación intensa. Facilita la neurotransmisión en el SNC en terminaciones nerviosas adrenérgicas. Causa taquicardia, Hipertensión Arterial (HA), vasoconstricción periférica, isquemia al miocardio y agregación plaquetaria.

Cannabis (Marihuana)

El componente activo es el THC. Se utiliza en quimioterapias para reducir náuseas y dolores crónicos. Sus efectos adversos incluyen:

• Distorción de la percepción sensitiva.
• Deterioro de la coordinación motora, cognitivo y psicomotor.
• Incremento de la FC y PA.
• Afectación del sistema respiratorio.

Mecanismo de Acción del Cannabis

Se debe al sistema cannabinoide endógeno, que posee receptores CB1 y CB2, y endocannabinoides. Este sistema participa en la regulación del eje Hipotálamo-Hipófisis-Suprarrenal, regula el apetito, el equilibrio energético, la fertilidad y la conducta sexual.

Respuestas Fisiológicas a Extremos Ambientales y Nutrición

Hipertermia (Aumento de Temperatura)

Manifestaciones

Incluyen calambres e insolación, que es una insuficiencia del sistema cardiovascular para compensar la hipovolemia.

Golpe de Calor

Ocurre por T° elevada, humedad y ejercicio. Cesa la sudoración y la temperatura corporal puede alcanzar los 40°C. Causa vasodilatación generalizada y necrosis muscular. Las fallas en los mecanismos de termorregulación pueden estar asociadas a una mutación hereditaria en el gen *RYR1*.

Hipotermia (Disminución de Temperatura)

Causa pérdida de conciencia y bradicardia.

Efecto Directo

Alteraciones físicas en las células debido a elevadas concentraciones de sal, causadas por la cristalización de agua intra y extracelular.

Efecto Indirecto

Cambios circulatorios que varían dependiendo de la velocidad y duración de la caída de temperatura. Incluye vasoconstricción, aumento de la permeabilidad vascular, edema e hipoxia.

Vitamina A (Retinol)

Absorción y Transporte

El retinol y el β-caroteno se absorben en el intestino delgado (ID). El β-caroteno se convierte en retinol. Este se transporta en los quilomicrones hasta el Hígado (H), donde son captados por el receptor de apolipoproteína E.

El retinol puede almacenarse en el Hígado. Antes de ser liberado, se une a una proteína transportadora de retinol (RBP). Luego de ser captado por las células, la RBP regresa a la sangre.

Funciones

La Vitamina A es esencial para la visión (Rodopsina en bastones e Iodopsina en conos) y la diferenciación celular.