Síndrome de Marfan, Neurofibromatosis y Genética del Cáncer

- Incidencia aproximada de 1 en 10.000.

- Mutaciones que causan el síndrome de Marfan están diseminadas por todo el gen.

- El FBN1 codifica la fibrilina-1, una glucoproteína de la matriz extracelular de amplia distribución.

-La fibrilina-1 se polimeriza para formar microfibrillas, tanto en los tejidos elásticos como en los no elásticos, como la adventicia de la aorta, las zónulas ciliares y la piel.

- Las mutaciones afectan: la síntesis, el procesamiento, la secreción, la polimerización y la estabilidad de la fibrilina-1.

- El síndrome de Marfan es un trastorno multisistémico con anomalías: esqueléticas, oculares, cardiovasculares, pulmonares, dérmicas y durales.

- Las principales causas de muerte prematura en los pacientes con síndrome de Marfan son el fallo cardíaco debido a la regurgitación aórtica y la disección y rotura de la aorta.

• Las anomalías esqueléticas incluyen la estatura desproporcionadamente alta, aracnodactilia, deformidades del esternón, escoliosis, articulaciones laxas y paladar estrecho.
• Las anomalías oculares incluyen ectopia lenticular, córneas aplanadas, incremento de la longitud del globo ocular e iris hipoplásicos.
• Las anomalías cardiovasculares incluyen prolapso de la válvula mitral, regurgitación aórtica y dilatación y disección de la aorta ascendente.
• Las anomalías pulmonares incluyen neumotórax espontáneo y burbujas apicales.
• Las anomalías dérmicas incluyen estrías atróficas y hernias recurrentes.
• Las anomalías de la dura incluyen la ectasia dural lumbosacra.

NEUROFIBROMATOSIS - NF1

- Es un trastorno autosómico dominante que afecta a todas las etnias y cuyos síntomas se expresan con más frecuencia en la piel, el esqueleto y el sistema nervioso.

- El NF1 es debido a mutaciones en el gen Neurofibromina (NF1)

- El NF1 es un gen grande (350kb y 58 expones) que codifica la Neurofibromina 1, una proteína que se expresa mucho en todos los tejidos, pero que es más abundante en el cerebro, la médula espinal yel sistema nervioso periférico.

- Se piensa que la Neurofibromina regula varios procesos intracelulares, como la activación de la GTPasa Ras, controla la proliferación celular y actúa como un supresor tumoral.

- El 80% de las mutaciones causan un truncamiento de la proteína.

- Es probable que esta variabilidad esté causada por una combinación de factores genéticos, no genéticos y aleatorios.

- La NF1 es un trastorno multisistémico con anomalías neurológicas, musculoesqueléticas, oftalmológicas y dermatológicas, así como predisponente a neoplasias.

- Múltiples manchas café con leche están presentes en casi todos los individuos, y las pecas en el 90% de los casos

- Dos o más neurofibromas pecas axilares o inguinales; glioma óptico; dos o más nódulos de Lisch

GÉNETICA Y GENÓMICA DEL CÁNCER

Sarcomas: en los que el tumor se origina a partir del tejido mesenquimal como el hueso, el músculo o el tejido conjuntivo, así como el tejido del sistema nervioso.

Carcinomas: que se originan en el tejido epitelial, tal como el constituido por las células que revisten el intestino, los bronquios o los conductos mamarios, y los tumores malignos

Hematopoyéticos y linfoides: como la leucemia y el linfoma, que afectan a la médula ósea, el sistema linfático y la sangre periférica.

El catálogo de genes implicados en el cáncer también incluye los genes que son transcritos en RNA no codificantes, a partir de los cuales se generan microRNA (misRNA).

PROTOONCOGENES

PROTO-ONCOGEN: Un gen celular normal que, al ser alterado por agentes que dañan el ADN o genomas virales,puede adquirir la capacidad de funcionar como un oncogén.

Oncogén

1.- Un gen que induce el cáncer
2.- Un gen que puede transformar células

oncoMIR: Un microARN asociado o que causa la transformación celular o que contribuye a la progresión del tumor

Para que una célula cancerosa tenga éxito, las mutaciones deben...

1.- Permitir que las células ignoren las señales externas e internas que regulan la proliferación
2.- Permita que las células eviten la apoptosis y escapen de las limitaciones programadas para la proliferación, incluida la diferenciación.
3.- Permitir que las células escapen de su tejido de origen.
4.- Permitir que las células sobrevivan y proliferen en sitios extraños

TRASLOCACIONES CROMOSOMICAS: Dos mecanismos.

1.- Translocación que conduce a la sobreexpresión de un Proto-oncogen.

Linfoma de Burkitt: c-myc del cromosoma 8 es translocado al cromosoma 14 cerca del gen de la cadena pesada de Ig, una región sujeta a gran actividad transcripcional, llevando a la sobreexpresión de la proteína myc normal.

2.- Translocación y alteración genética de un proto-oncogen.

Cromosoma Philadelphia en Leucemia Mieloide Crónica (CML) parte del gen abl (tirosin quinas) en cromosoma 9 trasloca al cromosoma 22 para formar una proteína híbrida (quimera) con el gen bcr (breakpoint cluster region). La quimera abl-bcr de 210 kDa tiene potente actividad tirosin quinasa constitutiva.

GENES SUPRESORES DE TUMOR

• Debe estar "desactivado"
• Puede ser específico del tumor (BRCA-1; BRCA-2 en tumores de mama); rb en Retinoblastoma, Osterosarcoma.
• Puede ser ubicuo (p53 en al menos el 50 % de todos los tumores)