Sinapsis química y neurotransmisión: mecanismos, receptores y periodo refractario

Sinapsis química

5) En la sinapsis química, el elemento presináptico libera una sustancia química, el neurotransmisor (NT), que actúa sobre el elemento postsináptico para excitarlo o inhibirlo: la señal eléctrica se convierte en química y otra vez en eléctrica. Sus características son:

• Complejo sináptico: elemento presináptico (terminal axónico con vesículas sinápticas), hendidura sináptica (20-30 nm) y elemento postsináptico (con los receptores).
• Usa mediadores químicos: neurotransmisores. Moléculas pequeñas (acetilcolina; aminas como noradrenalina, adrenalina, dopamina, serotonina e histamina; aminoácidos como GABA, glutamato, glicina y aspartato; otros como NO o ATP), que dan respuestas rápidas, y neuropéptidos, más lentos y que suelen actuar sobre receptores acoplados a proteína G.
• Unidireccional (de presináptico a postsináptico), con retraso sináptico, y puede ser activadora o inhibidora.

Eventos presinápticos

1. Síntesis del neurotransmisor.
2. Almacenamiento del NT en vesículas, listo para cuando llegue la señal.
3. Llega el potencial de acción al terminal y se produce la apertura de canales de Ca²⁺ dependientes de voltaje: entra Ca²⁺.
4. El Ca²⁺ desencadena la fusión de las vesículas con la membrana y la liberación del NT a la hendidura por exocitosis.
5. Terminación de la acción del NT por recaptación mediante transportadores presinápticos (glutamato, GABA), degradación enzimática (acetilcolina, por la acetilcolinesterasa) o difusión fuera de la hendidura.

Eventos postsinápticos y tipos de respuesta

5) El NT se une a su receptor (interacción NT-receptor), se transduce la señal y se genera un potencial postsináptico. Según el receptor:

• Receptores ionotrópicos: son canales iónicos activados por ligando que se abren al unirse el NT. Dan respuestas rápidas. Ejemplos: receptor nicotínico de ACh (Na⁺/K⁺), glutamato NMDA (Na⁺/K⁺ y Ca²⁺).
• Receptores metabotrópicos: están acoplados a proteínas G. La proteína G activada puede (1) actuar directamente sobre un canal, (2) actuar sobre una enzima, (3) activar enzimas intracelulares (segundos mensajeros) o (4) activar la transcripción génica. Dan respuestas más lentas. Ejemplos: muscarínicos M1-M5, mGlu, 5-HT1/2/4, adrenérgicos α y β.

El resultado en la célula postsináptica puede ser:

• PPSE (potencial postsináptico excitador): despolarización por apertura de canales catiónicos (entrada de Na⁺). Aumenta la probabilidad de que se dispare un PA o, si la célula ya está disparando, su frecuencia. Ejemplo: glutamato (AMPA, NMDA).
• PPSI (potencial postsináptico inhibidor): hiperpolarización por entrada de Cl⁻ (canales aniónicos) o salida de K⁺. Disminuye la probabilidad de PA o su frecuencia. Ejemplos: GABA y glicina.

La neurona integra todos los PPSE y PPSI que recibe mediante sumación temporal (varios potenciales de una misma neurona muy seguidos en el tiempo) y sumación espacial (potenciales de varias neuronas a la vez). Si la suma alcanza el umbral en el segmento inicial del axón (cono axónico, rico en canales de Na⁺ dependientes de voltaje), se genera un PA.

Periodo refractario

6) El periodo refractario es el intervalo de tiempo posterior a un PA en el que la célula no es excitable o tiene una excitabilidad menor de lo normal: si llega un segundo estímulo, o no genera un segundo PA o lo genera con características distintas. Hay dos tipos (ver zonas sombreadas en la figura de la pregunta 2):

1. Periodo refractario absoluto (PRA)

• Qué es: la célula no es excitable; ningún estímulo, por intenso que sea, puede provocar un segundo PA (dura ~1 ms).
• Mecanismo: los canales de Na⁺ dependientes de voltaje están inactivados: la compuerta de inactivación tapona el poro. Un canal inactivado no puede volver a abrirse hasta que el Vm vuelva a valores negativos y se desinactive (pase a «cerrado»). Abarca la despolarización y la mayor parte de la repolarización.

2. Periodo refractario relativo (PRR)

• Qué es: la célula es menos excitable. Su umbral efectivo es mayor y solo un estímulo supraumbral (más intenso de lo normal) puede generar un nuevo PA, que además será de menor amplitud.
• Mecanismo: (a) algunos canales de Na⁺ siguen inactivados, así que hay menos disponibles y entra menos Na⁺; (b) los canales de K⁺ aún están abiertos y la membrana está hiperpolarizada, más lejos del umbral. Coincide con la fase de hiperpolarización.

Se sale del PRR cuando el Vm ha vuelto al reposo y todos los canales de Na⁺ están disponibles: el segundo PA ya es igual que el primero.

Bomba Na⁺/K⁺ (ATPasa)

7) Qué es: es un transporte activo primario: una ATPasa que usa directamente la energía de la hidrólisis del ATP para mover iones en contra de su gradiente electroquímico. Por cada ATP saca 3 Na⁺ de la célula y mete 2 K⁺. Hace unos 100 ciclos por segundo y gasta ¼ de la energía de la mayoría de las células y hasta ¾ en las neuronas.

Funcionamiento (ciclo)

1. Con la proteína abierta hacia el citosol, sus 3 sitios de unión al Na⁺ tienen alta afinidad, así que se unen 3 Na⁺ aunque el Na⁺ intracelular sea bajo.
2. Con los 3 Na⁺ unidos, se hidroliza el ATP y la bomba queda fosforilada. La energía produce un cambio conformacional y la bomba se abre hacia el exterior.
3. En esa conformación, los sitios del Na⁺ pasan a baja afinidad y liberan los 3 Na⁺ fuera, donde hay mucho. A la vez, los 2 sitios del K⁺ pasan a alta afinidad y se unen 2 K⁺ extracelulares.
4. Al unirse el K⁺ se libera el fosfato, la proteína vuelve a su conformación inicial (abierta hacia dentro), los sitios del K⁺ pasan a baja afinidad y liberan los 2 K⁺ en el citosol. El ciclo vuelve a empezar.

Papel fisiológico

• Mantiene los gradientes de Na⁺ y K⁺ a través de la membrana: Na⁺ alto fuera y K⁺ alto dentro. Es la «energía potencial acumulada» que luego se usa en otros procesos.
• Es electrogénica: saca 3 cargas positivas y mete solo 2, así que en cada ciclo el interior pierde una carga positiva. Contribuye al potencial de reposo negativo (aprox. -4 mV: de -84 a ≈ -88/-90 mV).
• Controla el volumen celular: el Na⁺ es un soluto osmóticamente activo. Si la bomba se parara, el Na⁺ se acumularía dentro y entraría agua por ósmosis (la célula se hincharía). Regulando la bomba se controla el volumen.
• Restablece los gradientes después de cada potencial de acción: saca el Na⁺ que entró y recupera el K⁺ que salió.

Sus gradientes son la base del transporte activo secundario (cotransporte Na⁺/glucosa y Na⁺/aminoácidos, antiporte Na⁺/Ca²⁺ y Na⁺/H⁺), de la génesis y propagación del PA y del acoplamiento excitación-contracción. En resumen, es fundamental para el mantenimiento de la homeostasis del organismo.

Factores que determinan el flujo por difusión

8) Factores:

1. Superficie (área) de la membrana (A): a mayor área, mayor flujo (directamente proporcional). «Por una puerta grande pasan más alumnos que por una pequeña».
2. Diferencia de concentración (ΔC) a ambos lados: a mayor gradiente, mayor flujo. El flujo neto es cero cuando las concentraciones se igualan.
3. Permeabilidad de la membrana a la sustancia, que depende de la composición de la bicapa lipídica (va en D).
4. Temperatura de la solución (va en D): a más temperatura, el movimiento browniano es más rápido y la difusión también.
5. Hidrofobicidad (liposolubilidad) y tamaño de la sustancia (va en D): las moléculas pequeñas y apolares difunden más.
6. Grosor de la membrana (ΔX): el flujo es inversamente proporcional a la distancia que hay que recorrer (la bicapa mide ~7,5-10 nm).

Competencia y saturación en el transporte mediado por proteínas

9) B debe ser estructuralmente parecida a A, de forma que pueda unirse al mismo sitio de unión de la proteína transportadora o permeasa. Esto se explica por la especificidad y la competencia del transporte mediado por proteínas. La especificidad significa que cada transportador reconoce un sustrato o una familia de sustratos de estructura parecida, mientras que la competencia ocurre cuando dos moléculas similares compiten por unirse al mismo transportador. Mientras B está unida, la proteína no puede transportar A, por lo que disminuye su velocidad de transporte. Por ejemplo, la galactosa puede competir con la glucosa por un transportador. Además, como existe un número limitado de transportadores, el transporte presenta saturación, es decir, alcanza una velocidad máxima (Vmáx). Si B ocupa parte de los transportadores, quedan menos disponibles para A. Esto no ocurre en la difusión simple, donde no intervienen proteínas transportadoras.

Velocidad de transmisión sináptica

10) El orden de mayor a menor velocidad de transmisión es: sinapsis eléctrica > sinapsis química ionotrópica > sinapsis química metabotrópica. Las sinapsis eléctricas son las más rápidas porque los iones pasan directamente de una célula a otra a través de las uniones de hendidura, sin necesidad de un mediador químico y prácticamente sin retraso. Las sinapsis químicas ionotrópicas son algo más lentas porque requieren la liberación del neurotransmisor, su difusión por la hendidura sináptica y su unión a un receptor que abre directamente un canal iónico. Por último, las sinapsis químicas metabotrópicas son las más lentas porque, además de liberar el neurotransmisor, necesitan activar una proteína G y una serie de pasos intermedios, como la participación de segundos mensajeros, antes de producir la respuesta.