Reacciones metabólicas y afinidad de sustituyentes en química

Reacción metabólica: el grupo funcional que soporta el sustituyente R (carbonilo α, β-insaturado) interviene en una reacción de Michael con un Nucleófilo.

• Si R es voluminoso dificulta por ES el ataque del nucleófilo, lo que baja el metabolismo y con él la eliminación.
• Si R es atractor de electrones aumenta el defecto de carga en el C del doble enlace, lo que aumenta la electrofília, facilita el ataque de los electrones del nucleófilo, aumentando el metabolismo y la eliminación.

Influencia del sustituyente R6 en la afinidad: Cuanto más lipófilo es el sustituyente, sube la afinidad. En farmacodinamia, en el receptor debe existir una zona lipófila en la que encaja, y cuanto más lipófilo, más fuerzas de London, más atracción, más afinidad. Esta zona debe disponer de un espacio restringido (bolsillo hidrofóbico no muy grande), ya que la afinidad baja con el tamaño, debido a un aumento del impedimento estérico entre el sustituyente y el receptor. Si aumenta mucho el volumen, no entra en la diana.

2 EC. Cuanto más voluminoso el sustituyente, más baja la afinidad, debe existir un espacio reducido, no debe ser un bolsillo hidrofóbico, porque la lipofilia no está, y tiene una carga positiva cercana altamente polar. Hay que evitar ES. R1 entonces o H o CH3 como en la nicotina.