Quimioterapia antineoplásica: citostáticos, terapia hormonal y terapias biológicas

Quimioterapia antineoplásica

1. Citostáticos (terapia clásica). Son fármacos de acción no muy específica que, en su mayoría, afectan al ciclo celular y repercuten sobre todas las células que se dividen, no solo sobre las cancerosas. Su resultado final depende de cuestiones de farmacocinética y de las propiedades de los tejidos.

A. Actúan sobre el ADN

Afectan a la integridad de las cadenas de ácidos nucleicos, impidiendo la replicación normal. La toxicidad más común es la hematológica y la digestiva.

Fármacos antimetabolitos

• Análogos del ácido fólico: metotrexato, pemetrexed.
• Análogos de bases pirimidínicas: azacitidina, capecitabina, fluorouracilo, gemcitabina.
• Análogos de bases púricas: cladribina, clofarabina, 6-mercaptopurina, pentostatina.

Efectos adversos: mucositis, mielosupresión, toxicidad dérmica (alopecia, dermatitis), toxicidad ocular, neurotoxicidad y toxicidad pulmonar (metotrexato; se utiliza rescate con ácido fólico).

Agentes alquilantes

Forman enlaces químicos estables con las bases púricas y pirimidínicas del ADN.

• Mostazas nitrogenadas: ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán.
• Nitrosoureas: carmustina, fotemustina.
• Etileniminas: tiotepa.
• Alquilsulfonatos: busulfán.
• Triazenos: procarbazina, dacarbazina.

Efectos adversos generales: mielosupresión, alopecia, toxicidad gonadal y pulmonar. La ciclofosfamida y la ifosfamida pueden provocar cistitis hemorrágica.

Metales pesados (platinos)

• Cisplatino: se administra por vía intravenosa en suero fisiológico. Efectos adversos: nefrotoxicidad, ototoxicidad, mielosupresión, náuseas y vómitos, y neuropatía periférica.
• Carboplatino: menor nefrotoxicidad, ototoxicidad y emetogenicidad que el cisplatino, pero mayor mielotoxicidad.
• Oxaliplatino: principal efecto adverso la neurotoxicidad; menor nefrotoxicidad que el cisplatino y menor mielotoxicidad que el carboplatino.

Productos naturales

Incluyen antibióticos antitumorales como las antraciclinas (daunorubicina, epirubicina), la mitomicina C y la bleomicina.

Antraciclinas: presentan múltiples mecanismos de acción: se intercalan entre las bases del ADN, inhiben la topoisomerasa tipo II y originan radicales libres. Efectos adversos: cardiotoxicidad (requiere monitorización cardíaca), alopecia, mielotoxicidad, náuseas y vómitos, diarrea y mucositis.

Inhibidores de topoisomerasas (incluye camptotecinas y epipodofilotoxinas)

Las topoisomerasas son enzimas que mantienen y modifican la estructura del ADN durante los procesos de replicación. Estos fármacos estabilizan los complejos ADN-enzima, provocando la escisión mantenida de la cadena de ADN y la pérdida de su función.

• Camptotecinas: irinotecán, topotecán. Efectos adversos: síndrome colinérgico, diarrea, alopecia, náuseas y vómitos.
• Ascidinas: trabectedina. Efectos adversos: broncoespasmo, náuseas y vómitos, toxicidad hematológica.
• Derivados de epipodofilotoxina: etopósido.

B. Actúan sobre la mitosis sin afectar al ADN

Son específicos de la fase M del ciclo celular y tienen una acción escasa en las células que no se dividen. Mecanismo de acción: penetran en las células mediante un sistema transportador y, en su interior, interactúan de forma específica con la tubulina. Así, esta no puede polimerizar para formar los microtúbulos del huso mitótico, lo que provoca la despolimerización de la tubulina, la destrucción del huso celular y la dispersión de los cromosomas.

• Alcaloides de la vinca: vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina. Efectos adversos: mielosupresión y neurotoxicidad. La vincristina produce más neuropatía periférica y menos mielodepresión; la vinblastina, la vindesina y la vinorelbina producen más mielodepresión y menos neurotoxicidad.
• Taxanos: docetaxel, paclitaxel. Mecanismo de acción: se fijan a los microtúbulos de la tubulina de modo reversible, en un lugar distinto al de los alcaloides de la vinca. Estabilizan los microtúbulos, interfieren en su función dinámica e interrumpen el ciclo celular en las fases G2 y M, lo que provoca la muerte celular. Efectos adversos: reacciones de hipersensibilidad (requieren premedicación con antihistamínicos H1, H2 y corticoides), mucositis, alopecia, cardiotoxicidad y neuropatía periférica.

2. Terapia hormonal

Glucocorticoides (prednisona): utilizados en leucemias y linfomas.

Hormonas sexuales: agonistas y antagonistas hormonales empleados en tumores hormonodependientes (mama y próstata), generalmente con finalidad paliativa.

Cáncer de mama

• Antiestrógenos: tamoxifeno, toremifeno, droloxifeno. Aumentan el riesgo de cáncer de endometrio, de accidentes trombóticos y cerebrovasculares.
• Andrógenos: testosterona (cáncer de mama en hombres).
• Estrógenos: dietilestilbestrol.
• Progestágenos: medroxiprogesterona, megestrol.
• Inhibidores selectivos de la aromatasa: aumentan el riesgo de osteoporosis y alteraciones óseas.
  • Esteroideos (inhibidores irreversibles): formestano (parenteral), exemestano (oral).
  • No esteroideos (inhibidores reversibles): anastrozol, letrozol.
• Aminoglutetimida: inhibidor inespecífico de la aromatasa.

3. Terapias biológicas

Anticuerpos monoclonales e inhibidores de tirosín quinasas

Mecanismo de acción: actúan frente a receptores y proteínas específicos de las células tumorales.

• Hematología: rituximab, dasatinib, gemtuzumab, nilotinib.
• Cáncer de mama: lapatinib, trastuzumab.
• Cáncer colorrectal: cetuximab, aflibercept.
• Cáncer renal: sunitinib, pazopanib.
• Melanoma: vemurafenib, trametinib, nivolumab.
• Cáncer de pulmón: erlotinib, gefitinib.
• Cáncer de cabeza y cuello: cetuximab.
• Sarcoma: pazopanib.

Inmunoestimulantes

Interferones: modifican las interacciones entre el tumor y el organismo. Reaccionan con receptores de la membrana celular e inducen la expresión de genes y, por tanto, la síntesis de determinadas proteínas, o las inhiben en otros casos.

• Aplicaciones: antivirales (VHB, VHC); anticancerosos (sarcoma de Kaposi, tricoleucemia, mieloma múltiple); infecciones por parásitos intracelulares.
• Tipos: alfa, beta y gamma. Se obtienen a partir de cultivos celulares o mediante tecnología de ADN recombinante.
• Vía de administración: intramuscular o subcutánea.
• Efectos adversos: variados y numerosos.

Interleucinas (interleucina-2): obtenida mediante tecnología de ADN recombinante. Tiene propiedades inmunomoduladoras: estimula la proliferación, activación y diferenciación de las células T, B, NK y timocitos. Presenta una toxicidad elevada y está indicada en el carcinoma de células renales metastásico que no responde a otros tratamientos. Efectos adversos: diarrea, náuseas y vómitos, úlceras en boca y garganta, cansancio.

Factores estimulantes de colonias: inducen la proliferación y diferenciación de células progenitoras de granulocitos y macrófagos. Se utilizan en la neutropenia provocada por quimioterapia, aunque también en otros casos de neutropenia.

• G-CSF (factor estimulante de granulocitos): filgrastim, lenograstim.
• M-CSF (factor estimulante de macrófagos).
• GM-CSF (factor estimulante de granulocitos y macrófagos): molgramostim.
• Multi-CSF (factor multifuncional).

Vacunas antitumorales

• Vacuna BCG: preparado de microorganismos vivos atenuados que promueve una reacción inflamatoria local con infiltración de histiocitos y leucocitos en la vejiga urinaria, eliminando o reduciendo las lesiones cancerosas superficiales. Se administra por vía intravesical y es de elección en el carcinoma de vejiga.
• Vacuna contra el cáncer de próstata (sipuleucel-T): a diferencia de las vacunas tradicionales, que refuerzan el sistema inmunitario para prevenir enfermedades infecciosas, esta refuerza el sistema inmunitario para que ataque las células cancerosas de la próstata. Está indicada en el cáncer de próstata avanzado que no responde a la terapia hormonal pero que causa pocos o ningún síntoma.
• Frente al melanoma (talimogén laherparepvec): indicado en melanoma avanzado. Se produce un virus del herpes modificado en el laboratorio para producir una citocina que estimula el sistema inmunitario; puede causar síntomas parecidos a los de la gripe durante poco tiempo.

Nuevas líneas de investigación

Terapia con CAR-T: linfocitos modificados para que expresen un receptor de antígeno quimérico.