Propiedades Físico-Químicas, Estabilidad y Comportamiento Biofarmacéutico de Fármacos

1. Granulometría

El análisis granulométrico tiene como objetivo el estudio de la forma y distribución de tamaños de las partículas que forman los sólidos pulverulentos y los sistemas dispersos.

¿En qué influye que los sólidos pulverulentos tengan diferente forma y tamaño?

Pueden influir tanto en las propiedades físicas (densidad, velocidad de flujo, velocidad de disolución, velocidad de sedimentación, compactación), como en el producto acabado (uniformidad de peso y contenido, estabilidad de sistemas dispersos heterogéneos, biodisponibilidad).

• Partícula: Estado de subdivisión de la materia cuya forma depende de los procesos y fuerzas de cohesión inter e intramoleculares responsables de la formación de la misma.
• Agregado: Conjunto de partículas unidas por fuerzas de cohesión intensas que son estables frente a las técnicas de dispersión habituales como los ultrasonidos.
• Aglomerado: Grupo de partículas o grupo de agregados (o mezclas de ambos) unidas por fuerzas de cohesión débiles, que son inestables a las técnicas de dispersión habituales como los ultrasonidos.

En el análisis granulométrico trabajaremos con partículas y agregados porque ninguno de los dos se puede separar más.

Ecuaciones de Perrot y Kinney

La ecuación general se define como:

d^p = Σ f_i d_i^p / Σ f_i

Donde:

• f_i es la frecuencia de d_i.
• d_i es el diámetro previamente definido (por ejemplo, el diámetro volumen-número).
• p tiene un significado dual relacionado con la propiedad de la partícula que se quiera asociar con la longitud o con el tamaño:

• p = 1 para la longitud.
• p = 2 para la superficie.
• p = 3 para el volumen.
• p > 3 en principio carecen de significado físico.

Esta naturaleza dual de p también depende de la naturaleza de la media, es decir:

• p (+) cuando la media que se calcule sea la media aritmética.
• p (-) cuando sea la media armónica.
• p = 0 cuando utilicemos la media geométrica.

Todos estos son conceptos estadísticos.

Luego, debemos tener en cuenta que en la ecuación del diámetro, la frecuencia f_i es proporcional al producto de n_i (número de partículas de cada clase) por el diámetro d_i (tamaño de la clase) elevado a q:

f_i α n_i * d_i^q

Donde q puede tomar valores desde cero hasta tres, de tal forma que:

• q = 0 significa que la distribución es en número → f_i α n_i
• q = 1 significa que la distribución es en longitud → f_i α n_i * d_i
• q = 2 significa que la distribución es en superficie → f_i α n_i * d_i²
• q = 3 significa que la distribución es en volumen → f_i α n_i * d_i³

Ecuaciones de Hatch y Choate

Hatch y Choate proponen obtener valores de diámetro teniendo en cuenta también los valores de p y q. En este caso, son diámetros medios estadísticos obtenidos a partir de la media y la desviación estándar, calculadas para una distribución en número o para una distribución en peso. El origen de estas ecuaciones se aplica a una función de distribución logarítmica normal.

Es decir, para las ecuaciones de Perrot y Kinney usamos la distribución normal (y algunas para la distribución logarítmica normal, obteniendo en este caso los diámetros geométricos y no los aritméticos), mientras que Hatch y Choate se aplica exclusivamente para la distribución logarítmica normal:

ln μ_p,q = ln μ_g + (1/2 * p + q) * ln² σ_g

2. Solubilidad Real e Ideal

• Soluciones Ideales: Aquellas en las que su entalpía de mezcla es igual a cero (ΔH_mix = 0). Esto significa que las moléculas de disolvente actúan igual que las moléculas de soluto; no hay desprendimiento ni absorción de energía.
• Soluciones Reales: El cambio de entalpía de mezcla es diferente de cero (ΔH_mix ≠ 0), pudiendo ser positivo o negativo. Por lo tanto, el comportamiento es no ideal, lo cual ocurre la mayoría de las veces en la práctica.

3. Polimorfismo y Cristalinidad

Si la estructura atómica o molecular del sólido es ordenada dará lugar a un cristal, pero si es desordenada dará lugar a una sustancia vítrea o amorfa.

• Los cristales se funden y poseen una temperatura de fusión definida.
• Las sustancias amorfas no funden; presentan una temperatura de transición vítrea (Tg) en la que el sólido se transforma en un estado gomoso o semisólido.

La cristalinidad y el polimorfismo están estrechamente relacionados. Cuando hablamos de polimorfismo, nos referimos a sólidos cristalinos que, estando ordenados, pueden adquirir diferentes estructuras espaciales. Un ejemplo clásico es el carbono, que puede cristalizar como diamante o como grafito. Otro ejemplo farmacéutico es la carbamazepina (antiepiléptico), que presenta hasta 8 polimorfos.

Un fármaco con diferentes estructuras cristalinas ofrece diferentes puntos de fusión, lo que afecta directamente a la solubilidad y a la velocidad de disolución del mismo.

Propiedades de los fármacos dependientes del polimorfismo:

• Propiedades de empaquetamiento (relación espacial de los átomos en el sólido).
• Propiedades termodinámicas.
• Propiedades espectroscópicas.
• Propiedades cinéticas (la velocidad de liberación del principio activo cambia según el polimorfo debido a variaciones en la solubilidad).
• Propiedades superficiales.
• Propiedades mecánicas.

4. Catálisis Ácida y Básica

Si nos encontramos en un pH ácido, el proceso degradativo determinante será la catálisis ácida, pudiendo descartar el proceso no catalizado y el de catálisis básica debido a las condiciones del medio. Simplificando y aplicando logaritmos obtenemos las siguientes ecuaciones:

• A pH ácido (catálisis ácida):
  k_ap ≈ k₁ [H⁺] → Log k_ap = Log k₁ - pH
• A pH básico (catálisis básica):
  k_ap ≈ k₃ * k_w * 1/[H⁺] → Log k_ap = Log (k₃ * k_w) + pH

De forma análoga, a un pH muy básico se asume que no se producirá catálisis ácida ni la reacción no catalizada, simplificando de la misma manera.

Perfil en V: Se refiere a fármacos no ionizables (que no se ionizan en disolución). Se conoce formalmente como el perfil de catálisis específica ácido-base.

5. Números Adimensionales

• Número de dosis (Do):
  Do = (M / Vo) / Cs
  Donde Vo es el volumen en el que se tiene que disolver y Cs es la solubilidad. Si M/Vo es mayor que Cs, se requiere disminuir la dosis del fármaco o aumentar su solubilidad. Para que la solubilidad y absorción sean idóneas, nos interesa un valor de Do < 1.
• Número de disolución (Dn):
  Dn = t_res / t_dis
  Es la relación entre el tiempo de residencia (tiempo en el tracto gastrointestinal) y el tiempo de disolución. Nos interesa que el tiempo de residencia sea mayor que el de disolución (Dn > 1) para garantizar la disolución completa del fármaco.
• Número de absorción (An):
  An = t_res / t_abs
  Relaciona el tiempo de residencia con el tiempo de absorción. Nos interesa que el tiempo de residencia sea mayor que el de absorción (An > 1) para permitir una absorción completa. Esto es clave para clasificar fármacos según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (clases 1 y 2).

6. Teoría de las Colisiones y Ecuación de Arrhenius

La Teoría de las Colisiones, definida por Lewis, propone que la velocidad de reacción viene dada por:

v = Z * e^(-E/RT)

Donde Z es la frecuencia de colisión, E es la energía de activación, R es la constante universal de los gases y T es la temperatura absoluta.

Posteriormente, Arrhenius desarrolló la ecuación:

k = A * e^(-Ea/RT)

Donde A es el factor de frecuencia (producto del número de colisiones por la probabilidad de que la colisión sea efectiva) y Ea es la energía de activación.

Combinando la teoría del estado de transición con la de Arrhenius:

(k_BT / h) * e^-ΔG/RT = A * e^(-Ea/RT)

Despejando el factor de frecuencia A, obtenemos:

A = (R * T / N * h) * e^ΔS/R

Donde la primera parte se relaciona con el número de colisiones y la segunda con la probabilidad de que la colisión resulte en reacción.

Al linealizar la ecuación de Arrhenius obtenemos la ecuación de una recta con pendiente negativa:

Ln k = Ln A - (Ea / R) * (1 / T)

• La ordenada en el origen nos permite obtener el logaritmo del factor de frecuencia (Ln A).
• La pendiente nos da la relación -Ea / R.

Esta ecuación es fundamental en estabilidad farmacéutica, ya que permite realizar ensayos a temperaturas elevadas y extrapolar los resultados para predecir la degradación a temperatura ambiente.

Aplicaciones de Arrhenius: Evaluación del impacto de la temperatura en fármacos en estado sólido, estudios de humedad y diseño de ensayos acelerados isotérmicos.

7. Ángulos de Vertido y Reposo

El ángulo de reposo se define como el ángulo formado entre la superficie lateral de un cono de polvo y la horizontal. A menores fuerzas de cohesión entre las partículas, mejor será el flujo del sólido y menor será el ángulo de reposo.

En un líquido ideal, al no formar cono, el ángulo de reposo es igual a cero.

Para determinar este parámetro se emplean:

• Métodos estáticos: Medición directa del cono formado en reposo.
• Métodos dinámicos: Se mide el ángulo de vertido al hacer fluir el sólido a través de un orificio.

Ventajas: Son métodos sencillos y de bajo coste instrumental.
Inconvenientes: Son útiles principalmente para sólidos que ya presentan un flujo aceptable, ya que requieren la formación de un cono simétrico.

8. Sistemas Monótropos y Enantiótropos

Los sólidos cristalinos que forman sistemas monótropos presentan un único polimorfo estable a cualquier temperatura por debajo de la fusión, siendo los demás metaestables. En cambio, en los sistemas enantiótropos, la estabilidad relativa de los polimorfos puede invertirse al variar la temperatura y la presión.

El estudio de estos sistemas se realiza de forma dimórfica (comparando los polimorfos de dos en dos). En un gráfico de energía libre (G) frente a temperatura (T):

• Las líneas continuas representan los polimorfos sólidos (A y B) y la línea discontinua representa el estado líquido.
• La intersección de la línea líquida con las líneas de los sólidos define los puntos de fusión de cada polimorfo.
• La intersección de las líneas de los dos sólidos define la temperatura de transición (Tt).

En un sistema enantiótropo, por debajo de la Tt, el polimorfo de menor energía libre es el estable. Por encima de la Tt, el otro polimorfo pasa a ser el estable. En un sistema monótropo, la Tt teórica se encuentra por encima de los puntos de fusión, por lo que no ocurre una transición en estado sólido real ya que ambos polimorfos se habrán fundido antes.

"El polimorfo que a 0 K posee menor energía libre es el más estable."

Reglas de Burger

Permiten determinar la estabilidad relativa y el tipo de sistema (enantiótropo o monótropo):

• Regla de la entalpía de transición:
  • Si ΔH_t > 0 → Sistema enantiótropo.
  • Si ΔH_t < 0 → Sistema monótropo.
• Regla del calor de fusión:
  • Si ↑T_f : ↓ΔH_f → Sistema enantiótropo.
  • Si ↑T_f : ↑ΔH_f → Sistema monótropo.
• Regla de la densidad: A 0 K, el polimorfo con menor densidad (↓ρ) es la forma metaestable.
• Regla del espectro IR: La forma metaestable a 0 K presenta su primera banda de absorción a un número de onda superior.

9. Velocidad de Disolución vs. Velocidad Intrínseca

• Velocidad de disolución: Es un parámetro dinámico que expresa la cantidad de sustancia que se disuelve por unidad de tiempo (dm/dt). Aumenta con la temperatura del medio.
• Velocidad de disolución intrínseca (J): Es la velocidad de disolución referida a una superficie constante expuesta al medio:

  J = (dm/dt) * (1/S) = k₁ * (Cs - Ct)

  Donde k₁ (cm/s) es el coeficiente de transferencia de materia, Cs es la solubilidad de saturación y Ct es la concentración al tiempo t.

10. Sólidos Cristalinos y Amorfos

• Sólidos cristalinos: Presentan un empaquetamiento molecular altamente ordenado en el espacio y funden a una temperatura definida.
• Sólidos amorfos: Presentan una disposición molecular desordenada. No tienen punto de fusión definido, sino que sufren un proceso de vitrificación al alcanzar la temperatura de transición vítrea (Tg).

11. Formación de Sales

La formación de sales a partir de ácidos o bases débiles es una estrategia farmacéutica clave para:

• Aumentar la solubilidad acuosa y mejorar la absorción.
• Mejorar las propiedades mecánicas (ej. aptitud para la compresión).
• Optimizar la estabilidad química frente a factores ambientales.

La solubilidad de un electrolito débil depende del pH del medio. A un pH muy inferior al pKa de un ácido débil, la solubilidad es igual a la solubilidad intrínseca (forma no ionizada). Al aumentar el pH, el fármaco se ioniza incrementando su solubilidad total hasta alcanzar el pH de Gibbs (pKa GIBBS), punto en el cual la disolución se satura respecto a la sal y comienza la precipitación en un estado de equilibrio entre la sal sólida y el ácido libre.

12. Modelo de Noyes-Whitney

El modelo de Noyes-Whitney es una derivación de la teoría de la capa límite de difusión (o capa estacionaria). Considera un modelo estático donde la velocidad del fluido en la superficie del sólido es cero, disminuyendo la concentración de forma lineal a través de la capa de difusión:

dC / dt = K_nw * (Cs - Ct)

O expresado en función del área superficial (S):

dC / dt = K_nw * S * (Cs - Ct)

13. Modelos de Nucleación: Modelo de Prout-Thompkins

Este modelo describe la degradación de sólidos en tres etapas sucesivas:

1. Etapa de nucleación: Formación de núcleos de degradación en las irregularidades de la estructura cristalina (donde las moléculas tienen mayor movilidad). La fracción degradada (α) es extremadamente baja o indetectable.
2. Etapa de aceleración: La reacción progresa activamente a partir de los núcleos formados, siguiendo trayectorias definidas por la estructura del cristal.
3. Etapa de finalización: Desaceleración debida al solapamiento de las trayectorias de reacción, alcanzando el equilibrio o la degradación completa del sólido.

El modelo se fundamenta en dos premisas matemáticas:

1) dN / dt = (K₁(α) - K₂(α)) * N

Donde K₁ y K₂ son las constantes de formación y desaparición de núcleos, y N es el número de moléculas activadas.

2) dα / dt = k * N

Donde k es una constante de proporcionalidad.

Aplicaciones: Descomposición térmica (pirólisis), fotodegradación, reacciones sólido-sólido y transiciones de fase polimórficas.

14. Diámetros Esféricos Equivalentes y Factores de Forma

El diámetro esférico equivalente es el diámetro de una esfera que posee el mismo valor de una propiedad física determinada que la partícula irregular en estudio.

• Diámetro esférico equivalente de volumen (Dv): Diámetro de una esfera con el mismo volumen que la partícula. Se determina mediante técnicas como la difracción de luz láser o el contador Coulter.
• Diámetro esférico equivalente de superficie (Ds): Diámetro de una esfera con la misma superficie que la partícula. Se determina mediante permeabilidad de gases o adsorción de nitrógeno.

Los factores de forma cuantifican la desviación de la partícula respecto a una esfera perfecta:

• Factor de forma de volumen (φ_v): φ_v = V_real / D_p³
• Factor de forma de superficie (φ_s): φ_s = S_real / D_p²

15. Regla de los Cinco de Lipinski

Predice la probabilidad de que un compuesto químico presente una buena absorción y permeabilidad por vía oral. Un fármaco suele presentar problemas de absorción si incumple dos o más de los siguientes criterios:

1. Peso molecular ≤ 500 Daltons.
2. LogP (coeficiente de reparto octanol/agua) ≤ 5.
3. Número de donadores de puentes de hidrógeno ≤ 5 (expresado como la suma de grupos OH y NH).
4. Número de aceptores de puentes de hidrógeno ≤ 10 (expresado como la suma de átomos de N y O).

16. Estabilidad y Solubilidad de Amorfos, Cristalinos y Polimorfos

• Sólido amorfo: Presenta mayor solubilidad y velocidad de disolución debido a su menor energía de red, pero menor estabilidad física y química (tiende a cristalizar con el tiempo).
• Sólido cristalino: Presenta menor solubilidad pero mayor estabilidad termodinámica.
• Polimorfos: Al ser diferentes estructuras cristalinas de una misma entidad química, presentan diferencias significativas en sus puntos de fusión, solubilidad y estabilidad termodinámica.

17. Condiciones de Sumidero (Sink Conditions)

En los estudios de disolución, las condiciones de sumidero garantizan que el proceso de disolución no se vea limitado por la saturación del medio. Consiste en mantener la concentración del fármaco disuelto (C) por debajo del 10% to 30% de su solubilidad de saturación (C << Cs), imitando el aclaramiento continuo que ocurre en el tracto gastrointestinal hacia la circulación sistémica.

18. Solubilidad Real de Fármacos No Electrólitos

Es la concentración máxima del fármaco que puede disolverse en un disolvente a una temperatura y presión dadas en estado de equilibrio. Al no ser ionizable, no depende del pH, sino de la temperatura, la estructura química del soluto, la naturaleza del disolvente, el polimorfismo y la presencia de otros componentes en el medio.

19. Etapas Limitantes en la Degradación en Estado Sólido

• Modelos de nucleación: La etapa limitante es la velocidad de formación de los núcleos activos iniciales (nucleación).
• Modelos topoquímicos: La reacción avanza de forma homogénea desde la superficie hacia el interior del cristal. La etapa limitante puede ser la reacción química en la interfase o la difusión de los reactivos/productos a través de la capa degradada.

20. Perfiles de pH-Degradación y Catálisis Específica

La constante de velocidad aparente de degradación se expresa como:

k_obs = k_H [H⁺] + k_neutro + k_OH [OH^-]

A pH muy bajos, el término k_H [H⁺] predomina sobre los demás. Al aplicar logaritmos:

Log k_obs ≈ Log k_H - pH

Esta ecuación lineal explica por qué a pH bajos el perfil de estabilidad (representado como Log k frente a pH) presenta una pendiente de -1.

21. Teoría de la Capa Húmeda y Fenómenos de Superficie

Describe la interacción termodinámica y mecánica entre un líquido y la superficie de un sólido. Está directamente relacionada con la mojabilidad, el ángulo de contacto, la tensión superficial e interfacial, la capilaridad y la adsorción de agua, fenómenos críticos en los procesos de granulación y disolución de formas sólidas.

22. Cinética de Vida Media (t_1/2)

La vida media es el tiempo requerido para que la concentración de un reactivo disminuya a la mitad de su valor inicial (C = Co/2).

• Orden 0:
  Ecuación integrada: C = Co - k₀ * t
  Sustituyendo para t_1/2: Co / 2 = Co - k₀ * t_1/2 → t_1/2 = Co / (2 * k₀)
  La vida media es directamente proporcional a la concentración inicial (Co).
• Orden 2:
  Ecuación integrada: 1/C = 1/Co + k₂ * t
  Sustituyendo para t_1/2: 2 / Co = 1/Co + k₂ * t_1/2 → t_1/2 = 1 / (k₂ * Co)
  La vida media es inversamente proporcional a la concentración inicial (Co).

23. Glosario de Parámetros Físico-Químicos y Unidades

• Coeficiente de reparto (P): Relación de concentraciones de un soluto entre dos fases inmiscibles en equilibrio. Unidad: Adimensional.
• Densidad real (ρ): Masa del sólido dividida por el volumen real ocupado exclusivamente por las partículas (excluyendo poros inter e intraparticulares). Unidad: kg/m³ o g/cm³.
• Solubilidad intrínseca (S₀): Concentración de saturación de la forma no ionizada de un electrolito débil. Unidad: mol/L o M.
• Factor de forma de volumen (φ_v): Relación entre el volumen real de la partícula y el cubo de su diámetro equivalente. Unidad: Adimensional.
• Superficie específica (S_w): Área superficial total por unidad de masa de sólido. Unidad: m²/g.

24. Determinación de Superficie Específica por Adsorción de Gases

Se fundamenta en la adsorción física de un gas inerte (comúnmente nitrógeno a temperatura de ebullición líquida) sobre la superficie del sólido. Las moléculas de gas forman una monocapa uniforme. Midiendo el volumen de gas adsorbido a diferentes presiones relativas, se calcula el área superficial total del sólido mediante la ecuación de Brunauer, Emmett y Teller (BET).

25. Compendio de Ecuaciones y Fórmulas Clave

• log Cs = -0.01 * (P_f - 25) - Log P + 0.8 + log PM (g/L)
• log Sw = -0.01 * (P_f - 25) - Log P + 0.8 (mol/L)
• log X₂ⁱ = -ΔH_f / (2.303 * R) * ((T_f - T) / (T_f * T)) (mol/L) [donde R = 1.987 cal/mol·K]
• log X₂ⁱ = -0.01 * (P_f - 25) (mol/L)
• pH = 1/2 * (pKa_ac + pKa_bs)
• Cs = Co * (1 + 10^{pH - pKa}) (mg/mL) [para un ácido débil]
• Ecuación de Hixson-Crowell: M₀^1/3 - M^1/3 = k * t
• Exponentes de disolución: NC = 1/2, HH = 2/3
• Ecuación de Levich: J = 0.62 * D^2/3 * ν^-1/6 * (Cs - Ct) * w^1/2 (mg/s·cm²)
• Velocidad angular: w = (2π / 60) * rpm (rad/s)
• Ecuación de Probit para distribución de tamaño: y = (-log μ_g / log σ_g) + 5 + (1 / log σ_g) * log X
• Desviación estándar geométrica: σ_g = X_50% / X_16% = X_84% / X_50%
• Diámetro medio geométrico: μ_g = X_50% (μm)
• Cinética de primer orden: A = A₀ * e^-kt → ln A = ln A₀ - k * t
• Tiempos de vida media y estantería (primer orden): t_50% = 0.693 / k ; t_90% = 0.1054 / k
• Ecuación de Arrhenius linealizada: Ln k = Ln A - (Ea / R) * (1 / T)
• Catálisis ácida de segundo orden: log k_ap = log k₁ - pH (donde k₁ se expresa en 1/M·h)
• Catálisis básica de segundo orden: log k_ap = log (k₂ * k_w) + pH