Polienos, azoles y antivirales: mecanismos de acción, resistencia y clasificación de los virus

Antifúngicos y antiparasitarios

Polienos

Polienos: se ligan al ergosterol de la membrana, causando la pérdida de permeabilidad selectiva. Pueden activar el sistema inmune por estimulación de la liberación de citoquinas inflamatorias (efecto inmunomodulador). Son tóxicos para los humanos debido a la similitud del ergosterol con compuestos similares en las membranas celulares humanas.

Fungicida: en dosis cercanas al límite de tolerancia ocurre la salida de moléculas indispensables para la viabilidad celular.

Resistencia a los polienos: raramente ocurren. Puede deberse a:

• Ocultación del ergosterol.
• Disminución de la cantidad de ergosterol.
• Sustitución del ergosterol por otro esterol con menor afinidad.

Compuestos azólicos

Compuestos azólicos: antifúngicos de largo espectro. Provocan pérdida de la permeabilidad y ruptura celular, al actuar como inhibidores de la síntesis del ergosterol.

Resistencia a los azoles:

• Mutación puntual del gen ERG11, que codifica para la lanosterol-desmetilasa.
• Mutaciones en otras enzimas de la biosíntesis del ergosterol.
• Disminución de la acumulación del fármaco en la célula fúngica por bombas de eflujo.
• Expresión aumentada de ERG11, con aumento de la diana del fármaco.

5-Flucitosina

5-Flucitosina: interfiere en la síntesis del ácido nucleico, provocando inhibición o alteración de la síntesis proteica.

1. La molécula entra en la célula por una citosina permeasa.
2. Es transformada en 5-fluorouracilo por una citosina desaminasa.
3. Se transforma en 5-FUMP por una pirofosforilasa.

Actúa por dos vías: incorporarse al ARN sustituyendo directamente al uracilo, o actuar como inhibidor de la timidilato sintetasa (enzima de síntesis de ADN).

Terapia antimalárica y otros protozoos

Terapia antimalárica: la quinina fue el tratamiento de la malaria durante muchos años. Fue sustituida por análogos sintéticos con mayor actividad, como la primaquina o la cloroquina.

Plasmodium: tiene varias especies, con varios estadios durante su vida; por lo tanto, no hay un fármaco universalmente aceptado.

Quimioterapia para otras infecciones por protozoos

Metronidazol: inhibidor de la síntesis de ácidos nucleicos, utilizado en enfermedades infecciosas intestinales, enfermedades hepáticas y tricomoniasis. Otras drogas con funciones antiparasitarias son las tetraciclinas y las sulfonamidas.

Virus

Virus: agentes infecciosos de organización simple y acelular. Necesitan una célula hospedadora para poder replicarse. No tienen sistemas de generación de energía.

Componentes estructurales:

• Facultativos: proteínas internas e invólucro.
• Obligatorios: ácido nucleico + cápsida (nucleocápside).

Clasificación de los virus

Se clasifican según:

• Tipo de ácido nucleico: ADN o ARN (ss, ds, circular, lineal).
• Forma de la cápsida.
• Hospedador (animal, bacteria, etc.).
• Presencia o ausencia de envoltura.

ADN: cadena simple o cadena doble, las dos (lineal o circular).

ARN: cadena simple (lineal): + o -; cadena doble (lineal).

Tipos de virus ssARN

• Virus ARN (-): la secuencia de nucleótidos del ARN genómico es complementaria a la del ARN mensajero.
• Virus ARN (+): la secuencia de nucleótidos del ARN genómico es igual a la del ARN mensajero.

Genomas segmentados: divididos en varios fragmentos, cada uno de los cuales probablemente codifica para proteínas diferentes.

Cápsida

Cápsida: sus funciones son proteger los ácidos nucleicos de la degradación y, en los viriones desnudos, ser responsable de la adhesión a la célula hospedadora.

Estructura: se forma por autoensamblaje, constituida por múltiples unidades de una misma proteína o por un número limitado de proteínas. Presenta simetría icosaédrica o helicoidal.

• Helicoidales: tubos huecos con paredes proteicas, que pueden ser rígidos o flexibles. El material genético se enrolla en espiral en la parte interna de la cápsida.
• Icosaédricas: el ácido nucleico se encuentra en el interior, rodeado por la cápsida. Su apariencia es compleja: es un poliedro regular con 20 caras triangulares equiláteras y 12 vértices.