Patología linfocitaria y fisiología plaquetaria: linfomas, neoplasias de células plasmáticas y trombopoyesis

PATOLOGÍA LINFOCITARIA 2

1. Linfomas

1.1. Concepto

Los linfomas son neoplasias malignas que afectan al tejido linfático.

1.2. Clasificación

Se distinguen dos clases de linfomas: enfermedad de Hodgkin y linfomas no Hodgkin.

1.2.1. Enfermedad de Hodgkin

Es un linfoma frecuente. Su etiología es desconocida y también se ignora la naturaleza exacta de las células que lo originan.

Cuadro clínico:

• Pérdida de peso
• Prurito
• Sudoración nocturna
• Fiebre de Pel-Ebstein, que consiste en varios días con aumento de la temperatura corporal, que se alternan con días o semanas en los que la temperatura corporal es normal o baja
• Linfadenopatías indoloras, mediante conglomerados que no forman conglomerados al principio de la enfermedad. Su localización es generalmente cervical y, posteriormente, van afectando de forma sucesiva a los ganglios linfáticos supraclaviculares, axilares, mediastínicos e inguinales y, por último, a los ubicados en zonas no accesibles
• Dolor característico en las zonas afectadas, tras la ingestión de bebidas alcohólicas

Histológicamente, su célula característica es la de Sternberg-Reed, que se encuentra en los ganglios linfáticos y presenta las siguientes características:

• Puede presentar seudopodos gruesos
• Gran tamaño
• Núcleo grande y polilobulado
• Membrana nuclear irregularmente espesa
• Cromatina nuclear reticulada y contiene varios nucléolos
• Citoplasma abundante, ligeramente basófilo, carente de gránulos y que puede contener vacuolas

En el estudio analítico de esta enfermedad se puede encontrar anemia y una ligera leucocitosis con linfopenia. La velocidad de sedimentación globular está elevada y se producen defectos en la inmunidad que favorecen la aparición frecuente de infecciones.

Su pronóstico y su tratamiento dependen del subgrupo histológico y del estado de extensión de la enfermedad. Más del 70% de los pacientes se curan con tratamiento a base de radioterapia combinada o no con asociaciones de citostáticos.

1.2.2. Linfomas no Hodgkin (LNH):

Su etiología es desconocida.

• El virus de Epstein-Barr se asocia con el linfoma de Burkitt africano.
• El HTLV-1 se asocia con el linfoma de células T del adulto.
• En las infecciones por VIH se produce una mayor incidencia de LNH.

El 90% de los LNH son de tipo celular B. Sus células suelen tener anomalías cromosómicas.

Su cuadro clínico es no característico, distinto al de la enfermedad de Hodgkin. En su desarrollo, el crecimiento de las adenopatías también puede producir síndromes compresivos.

Desde el punto de vista histológico, se caracteriza por la destrucción de la estructura normal de los ganglios linfáticos.

En el estudio analítico se puede encontrar anemia. Pueden cursar con la salida de células malignas a la sangre, lo que da lugar a la invasión de la misma y a la manifestación del proceso patológico como leucemia.

La micosis fungoide es un linfoma de células T que afecta principalmente a la piel y que puede tener una fase leucémica.

2. Neoplasias malignas de células plasmáticas

2.1. Concepto

Son discrasias de células plasmáticas, conjunto de enfermedades caracterizadas por la proliferación excesiva de un clon de células plasmáticas, que conlleva la hiperproducción de una inmunoglobulina (Ig) o de una fracción de la Ig que, cualitativamente, es normal pero estructural y electroforéticamente es homogénea.

La uniformidad de la Ig hiperproducida se observa claramente en la electroforesis de proteínas séricas, donde se ve como un pico alto y simétrico ubicado a nivel de las fracciones alfa2, beta o gamma. En el suero se encuentra una hiperproteinemia debida al aumento anómalo de la Ig monoclonal. Esto recibe el nombre de paraproteinemia.

La hiperproducción monoclonal de la Ig acarrea un descenso en la fabricación del resto de las Ig, lo que determina la mayor propensión al desarrollo de infecciones.

2.2. Clasificación

Se distinguen 3 tipos: mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenström y la enfermedad de las cadenas pesadas. Suelen aparecer en ancianos.

2.2.1. Mieloma múltiple

Es un tumor de células plasmáticas que se ubica principalmente en la médula ósea, aunque también puede infiltrar cualquier órgano interno, y que conlleva la hiperproducción monoclonal de una Ig completa (G, D, A o E) o de una cadena ligera aislada (κ o λ), conocida como proteína de Bence-Jones.

Si las células plasmáticas anormales constituyen una masa tumoral solitaria, la enfermedad se llama plasmocitoma.

El síntoma clínico que más comúnmente produce el mieloma múltiple es el dolor óseo. Se debe a la osteoporosis difusa y a lesiones osteolíticas que afectan sobre todo a los huesos de la pelvis, vértebras, costillas, huesos del cráneo. En los huesos afectados, las radiografías muestran las lesiones líticas características en sacabocados.

Estas alteraciones óseas se deben a la expansión de las células plasmáticas malignas y a un factor activador de los osteoclastos que estas secretan. Además, son las responsables del aumento del calcio sérico que se genera en esta enfermedad, y pueden acarrear complicaciones como la producción de fracturas patológicas o de aplastamientos vertebrales con compresión medular.

La hiperproducción de Ig monoclonal determina un aumento de la paraproteinemia. La paraproteinemia conduce a un ascenso de la viscosidad de la sangre y a la filtración de proteínas a través de los glomérulos renales.

La Ig monoclonal tiene a veces propiedades térmicas especiales, que hacen que se gelifique o que precipite a la baja temperatura (crioglobulina), y origina en el paciente una sensibilidad especial al frío, que se concreta con la aparición de dolores musculares.

La hiperviscosidad sanguínea produce feno­menos de aglutinación de los eritrocitos.

Es típica en esta enfermedad la proteinuria y, en concreto, la eliminación por vía renal de cadenas ligeras de Ig (proteinuria de Bence-Jones). La eliminación de proteínas por la orina conduce a la formación de cilindros en los túbulos renales, a la atrofia de las células del epitelio tubular y a la fibrosis intersticial, que puede dar lugar a la insuficiencia renal.

Esta enfermedad también puede dar origen a un depósito de material amiloide en los tejidos.

En la sangre periférica se observa una anemia moderada, la agrupación laxa de los eritrocitos en pilas de monedas y un aumento muy importante de la VSG. En la sangre periférica también pueden verse células plasmáticas que han perdido la posición excéntrica de su núcleo.

La curación de esta enfermedad no es posible actualmente, aunque puede obtenerse una mejoría en su sintomatología con tratamientos a base de corticoides y citostáticos alquilantes.

2.2.2. Macroglobulinemia de Waldenström:

Es un tumor de células linfoplasmocitoides que se asocia a linfadenopatías y a hepatoesplenomegalia, y que conlleva la hiperproducción monoclonal de IgM.

No suele producir lesiones óseas ni insuficiencia renal, y sus principales manifestaciones clínicas derivan de la intensa hiperviscosidad que genera. La Ig monoclonal no solo puede precipitar a baja temperatura, sino que puede comportarse como un anticuerpo dirigido contra IgG autóloga o contra antígenos eritrocitarios, y ser capaz de aglutinar los eritrocitos con el frío (crioaglutinina).

En la sangre periférica también se observa una anemia moderada, una agrupación de los eritrocitos en pilas de monedas y un aumento importante de la VSG.

FISIOLOGÍA PLAQUETARIA 1

1. Formación de las plaquetas (trombopoyesis)

Los trombocitos o plaquetas se originan a partir de un precursor comprometido común a la línea eritrocitaria y trombocitaria, BFU-Eritromieloide (BFU-EM), que se transforma en otro precursor comprometido, exclusivo de la línea trombocitaria, CFU-MEG, que se diferencia hacia megacarioblasto, la primera célula de morfología reconocible de la línea trombocitaria.

El megacarioblasto presenta las siguientes características morfológicas:

• Contorno deshilachado y suele tener plaquetas adheridas a su superficie
• Tamaño relativamente grande
• Núcleo grande, redondeado u ovalado y generalmente único. Sin embargo, existen megacarioblastos con 2 a 4 núcleos
• Cromatina laxa, no homogénea, e incluye varios nucléolos que no suelen verse
• Citoplasma muy basófilo y sin gránulos. Puede prolongarse en algunas zonas, dando lugar a una especie de seudópodo, que contiene múltiples gránulos cromófobos

El proceso de maduración de las células propias de una línea trombocitaria implica una serie de divisiones mitóticas del núcleo, que no se acompañan de la segmentación correspondiente del citoplasma, lo que da lugar a unas células grandes, que poseen múltiples núcleos picnóticos y que están adheridos unos a otros formando acúmulos de aspecto multilobulado.

Este proceso de maduración también supone un incremento del volumen y de la basofilia del citoplasma y la aparición en su interior de gránulos, túbulos y microfilamentos.

El megacarioblasto madura a promegacariocito o megacariocito semimaduro, que tiene las siguientes características:

• Tamaño mayor que el megacarioblasto
• Núcleo gigante que tiende a ser multilobulado
• Cromatina densa y sin nucléolos visibles
• Citoplasma basófilo, menos abundante que el del megacarioblasto, que contiene abundantes zonas azurófilas en la zona adyacente al núcleo
• Presenta una serie de apéndices periféricos que le confieren un aspecto deshilachado
• Suele tener plaquetas adheridas a su superficie

El promegacariocito madura hacia megacariocito maduro, con las siguientes características:

• Forma redondeada y tamaño grande, la célula de mayor tamaño de la hematopoyesis
• Núcleo multilobulado, aunque algunos megacariocitos tienen núcleos pequeños, esféricos u ovoides, y únicos o dobles
• Cromatina densa
• Citoplasma basófilo

A veces se observan granulocitos maduros atravesando el citoplasma de los megacariocitos sin dañarlos, fenómeno denominado emperipolesis.

En los estados más avanzados de maduración, los gránulos azurófilos de los megacariocitos se acumulan en su periferia y se agrupan en masas, separadas entre sí por espacios pálidos conocidos como membranas de demarcación, que son los límites de las futuras plaquetas.

Los megacariocitos en cuyo interior se aprecia la presencia de trombocitos pueden llamarse metamegacariocitos.

Tras la formación de plaquetas en el interior de los megacariocitos, se produce la explosión citoplasmática que conduce a la liberación de las mismas. Los núcleos de los megacariocitos, tras la fragmentación de su citoplasma, son fagocitados.

El tiempo necesario para la producción de megacariocitos maduros es de 4-5 días. Un megacariocito da lugar a miles de plaquetas.

2. Regulación de la trombopoyesis

La diferenciación del precursor comprometido CFU-MEG hacia megacarioblasto es estimulada por un factor específico, CSF-M. La formación de las plaquetas también es activada por la acción de otros factores de crecimiento, como la trombopoyetina y la interleuquina 3. Sin embargo, existen otras sustancias que inhiben la trombopoyesis. Algunas de estas sustancias son sintetizadas por las propias plaquetas y otras son hormonas que actúan predominantemente a nivel de otros tejidos.

3. Morfología de las plaquetas

Las plaquetas o trombocitos son fragmentos del citoplasma de los megacariocitos con las siguientes características:

• Forma variable, aunque predominantemente discoidea
• Tamaño pequeño, la célula de menor tamaño de la sangre
• Carecen de núcleo
• Citoplasma que se tiñe de color azul pálido y contiene un número variable de pequeños gránulos de color púrpura, que no suelen estar presentes en la zona periférica de las plaquetas, y sin embargo suelen acumularse en el área central de las mismas
• El citoplasma suele proyectarse hacia el exterior, dando lugar a una serie de prolongaciones con forma de tentáculos
• La mayoría de las plaquetas tienen los bordes lisos
• Con frecuencia se adhieren unas plaquetas a otras formando conglomerados plaquetarios, que se observan más abundantemente dispuestos en el extremo final de las extensiones sanguíneas

4. Estructura de las plaquetas

4.1. Membrana plaquetaria:

Está constituida por una doble capa de fosfolípidos. Su parte más externa o glucocálix contiene mucopolisacáridos y glucoproteínas necesarias para la función plaquetaria. Entre los fosfolípidos se halla el fosfolípido procoagulante, sustancia con capacidad activadora de la coagulación. También se encuentra la proteína contráctil, la tromboestenina, que hace que el coágulo se contraiga y se estabilice. Mantiene la integridad celular de las plaquetas.

4.2. Sistema contráctil:

Se halla en el citoplasma y se compone de un anillo de microtúbulos localizado en la línea media del citoplasma y microfilamentos distribuidos por todo el citoplasma, que son responsables de la contracción de la plaqueta.

4.3. Sistema canalicular:

Consta de 2 partes: el sistema canalicular abierto, que son invaginaciones de la membrana plaquetaria que aumentan la superficie y facilitan la cooperación de las plaquetas con los factores de coagulación, y el sistema tubular denso, que acumula Ca²⁺.

4.4. Gránulos citoplasmáticos:

Existen 3 tipos:

• Gránulos densos, que contienen serotonina, Ca²⁺ y nucleótidos ADP y ATP
• Gránulos alfa, que tienen fibrinógeno, factor plaquetario 4, acelerina, factor de Von Willebrand, fibronectina, factor de crecimiento derivado de plaquetas y beta-tromboglobulina
• Lisosomas, que contienen enzimas relacionadas con la lisis celular