Óxido Nítrico Sintasa, Hipertensión, Obesidad, Inflamasoma y Diabetes: Mecanismos Moleculares y Celulares
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Óxido nítrico sintasa y disfunción endotelial
La óxido nítrico sintasa (NOS) endotelial produce óxido nítrico (NO), que se difunde a las células del músculo liso vascular y provoca su relajación (vasorrelajación). Esta enzima requiere NADPH como cofactor y tiene una alta afinidad por el anión superóxido (O2•-). Al reaccionar con él, el NO forma peroxinitrito (ONOO-), que nitra residuos de tirosina en las proteínas, volviéndolas no funcionales. La angiotensina II (AngII) también tiene receptores en el endotelio.
Hipertensión
La contracción del vaso es detectada por mecanorreceptores, lo que aumenta la producción de angiotensina II. Esta activa la NADPH oxidasa en las células endoteliales, incrementando la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), como el O2•- y el NO, que a su vez forman ONOO-.
Obesidad
El aumento del tamaño de los adipocitos desencadena inflamación: se reclutan macrófagos, se produce muerte de adipocitos, aumenta el estrés oxidativo, se genera disfunción endotelial y resistencia a la insulina. Todo ello incrementa la inflamación crónica y favorece la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2).
Activación de las células β por la glucosa
Las células β pancreáticas son lábiles y sufren apoptosis por sobrecarga metabólica. Estas células tienen receptores GLUT2, a través de los cuales ingresa la glucosa, lo que produce un aumento de la glicólisis. Esto bloquea los canales de K+, provocando la despolarización de la membrana, que permite la entrada de Ca2+ y la liberación de insulina preformada.
Si la hiperglucemia persiste, el sistema de producción de insulina se sobresatura. Se acumulan proteínas mal plegadas, generando estrés del retículo endoplasmático (estrés RE), que induce más ROS y finalmente muerte celular.
Resistencia a la insulina y diabetes
El aumento de la glucosa hace que el receptor de insulina no responda adecuadamente, debido al incremento del TNF-α, que inhibe la señalización insulínica.
En la diabetes aumentan las complicaciones crónicas (CC) por baja disponibilidad de nutrientes y por la presencia de hemoglobina glicosilada (HbA1c).
Vía de los polioles
La vía de los polioles es una vía alternativa de metabolización de la glucosa. Con concentraciones altas de glucosa, la aldosa reductasa la convierte en sorbitol utilizando NADPH. Posteriormente, el sorbitol se transforma en fructosa, que ingresa a la vía glicolítica, generando ATP en la mitocondria y ROS (complejos I-III).
Cuando esta vía se activa en exceso, se produce una sobreproducción de fructosa y un consumo excesivo de NADPH y acumulación de sorbitol. Esto genera estrés osmótico que daña la membrana celular y provoca un desbalance redox, lo que conduce a la muerte celular. Además, la fructosa inhibe las vías biosintéticas.
Autooxidación y metabolismo de la glucosa
Existe una mayor probabilidad de producir ROS cuando hay un exceso de aporte de electrones a la cadena de transporte de electrones. La hexoquinasa convierte la glucosa en glucosa-6-fosfato (G6P); al aumentar tres veces la glucosa, se incrementa la producción de piruvato, que ingresa al ciclo de Krebs y genera NADH, lo que aumenta la fosforilación oxidativa.
Inflamasoma NLRP3
El dominio PYRIN se une al dominio PYRIN de la proteína ASC, la cual recluta pro-caspasa-1 mediante interacción CARD-CARD. Esto produce la oligomerización y autocatálisis de la pro-caspasa-1, liberando caspasa-1 activa, que procesa el precursor de IL-1β a su forma activa.
Dominios funcionales
- Dominio NACHT: oligomeriza al activarse la inflamación en presencia de ATP.
- Dominio LRR: autoinhibe la función de la proteína NLR en reposo y sufre un cambio conformacional frente al estímulo.
- Dominio CARD: inicia la señalización río abajo.
Regulación
- Daño lisosomal: la fagocitosis frustrada (limpieza de infecciones) provoca la ruptura del lisosoma, liberando catepsina B, que activa la inflamación.
- Aumento de ROS: es necesario para la activación, y la mitocondria los produce.
- Eflujo de K+: una concentración baja de K+ citosólico es requerida para la activación de NLRP3. Genera poros mediante pannexina, permitiendo la entrada de productos microbianos al citosol para ser detectados y activar la inflamación.
Mutaciones
Las mutaciones en NLRP3 causan CAPS (síndromes periódicos asociados a criopirina), donde el dominio NACHT se activa de forma constitutiva.