Metabolismo de tóxicos, fases, enzimas y modelos toxicocinéticos

PREGUNTAS

1. Explica el proceso de metabolismo de tóxicos: introducción, fases, principales enzimas, modelos toxicocinéticos y saturación

El tóxico, desde que entra al organismo hasta que es eliminado, sigue una serie de procesos conocidos como ADME (absorción, distribución, metabolismo, excreción).

El metabolismo o biotransformación de un tóxico es el proceso de transformación de la molécula inicial de tóxico en metabolito. Este suele ser más hidrosoluble y menos tóxico. Además, la biotransformación facilita la excreción del tóxico. Si el metabolito es más tóxico que la molécula inicial, se conoce como bioactivación.

El metabolismo tiene dos fases:

Fase 1

El metabolito es degradado por hidrólisis, oxidación o reducción.

La más importante es la oxidación y pueden ser cinco reacciones: hidroxilación, desalquilación, desulfuración, sulfo-oxidación, epoxidación.

Las enzimas encargadas son monooxigenasas, existen dos tipos principales: (CYP 450 y sistema FMO). En hidrólisis se encargan las enzimas esterasas (colinesterasas o amidasas).

La velocidad del metabolismo está determinada por las reacciones de la fase 1, ya que son más lentas que las de la fase 2.

Fase 2

Se produce la conjugación, los metabolitos primarios se unen a un compuesto. Encontramos dos sistemas de conjugación:

- Conjugación con ácido glucurónico: interviene la enzima glucuronil-transferasa.

- Conjugación mercaptúrica: interviene la glutatión-S-transferasa.

Hay diferentes reacciones de conjugación (sulfoconjugación, conjugación por aminoácidos…)

Factores que modifican la biotransformación:

- Intrínsecos del tóxico (liposolubilidad, vía de entrada...)

- Individuales de las personas expuestas (nutrición, edad, sexo, enfermedad)

Rutas de bioactivación de los tóxicos:

- El tejido diana contiene las enzimas que bioactivan el tóxico, y además el efecto se produce en ellos.

- El tóxico se bioactiva por un tejido no diana, y luego sufre otra bioactivación en el tejido diana.

- El tóxico es bioactivado por un tejido no diana, y ejerce su efecto en el tejido diana.

Rutas de destoxificación: enzimas de biotransformación, antioxidantes y proteínas plasmáticas (que impiden la difusión de los tóxicos).

Modelos toxicocinéticos:

La toxicocinética son los procesos que experimenta el tóxico desde que entra en el organismo hasta que es excretado. Existen dos modelos:

- Toxicocinética clásica, modelo compartimental: divide el cuerpo en compartimentos homogéneos a los efectos del tóxico. Los más utilizados son los mono o bicompartimentales.

- Modelo fisiológico toxicocinético, más reciente: describe matemáticamente todos los tejidos y órganos según sus características fisiológicas y bioquímicas. Es más complejo que el compartimental. Permiten predecir la concentración del tóxico en un tejido específico y su evolución.

La cinética de primer orden describe procesos de ADME para bajas concentraciones de tóxico, cuando la concentración aumenta se producen desviaciones respecto a la cinética de primer orden debido a procesos de saturación. Estos procesos se representan matemáticamente por la ecuación de Michaelis-Menten (ra = Vmax * C / (KS + C)).

2. Desarrolla brevemente las fases del proceso de evaluación de riesgo. Posteriormente enmárquelo en el análisis de riesgos

La evaluación del riesgo toxicológico es una herramienta de predicción cuantitativa de los efectos adversos causados sobre la salud humana por un tóxico ambiental. La metodología de la evaluación incluye la identificación del riesgo, relación dosis-respuesta, evaluación de la exposición y caracterización del riesgo.

Identificación del riesgo

Determinar los efectos adversos que causa un agente de forma intrínseca (caracterización de la sustancia). Para ello se recopila y se analiza información del contaminante: se realizan ensayos en animales y estudios epidemiológicos, se estudian propiedades fisicoquímicas de las sustancias ya que influyen en el ADME, se estudian las relaciones estructura-actividad para predecir el comportamiento de la sustancia según su estructura molecular.

Fuentes de datos para la identificación del riesgo: IARC (cáncer), IRIS (perfiles toxicológicos de agentes químicos), OCDC (procedimiento de evaluación del riesgo), HazDat (base de datos organismo estatal norteamericano), HSDB (librería nacional de medicina de EEUU, página TOXNET).

Relación dosis-respuesta

Estimar la incidencia y gravedad del efecto sobre la salud en función del nivel de exposición a una sustancia. Se calcula un índice de toxicidad a partir de estudios epidemiológicos, ensayos in vitro, ensayos en animales y relaciones estructura-actividad.

El índice de toxicidad para evaluar los riesgos no cancerígenos o cancerígenos no genotóxicos es la dosis de referencia crónica (DdRc) o subcrónica (DdRs), para compuestos cancerígenos genotóxicos el índice de toxicidad es el factor pendiente (representa la relación entre dosis de agente cancerígeno y aparición de tumores).

Evaluación de la exposición

Calcular la dosis externa de un agente químico recibida por los receptores. Se estudia el escenario de exposición, describiendo el sitio físico-químico, la población expuesta y las rutas de exposición significativas.

Dosis suministradas (DS) = (CTFD) / (MP) (c: concentración promedio, t: tasa de contacto, f: frecuencia de exposición, d: duración, m: masa corporal, p: tiempo de promediación).

Caracterización del riesgo

Consiste en integrar toda la información obtenida en las fases anteriores. Su objetivo es predecir el riesgo de los efectos adversos que pueden padecer las poblaciones expuestas y facilitar la toma de decisiones para reducir riesgos a niveles aceptables para el ser humano. Los datos necesarios para la caracterización del riesgo son: dosis externa de los contaminantes en condiciones de exposición crónica o subcrónica, rutas medioambientales y vías de exposición, información sobre toxicidad de los contaminantes y resultados de la relación dosis-respuesta.