Metabolismo de los lipidos

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METABOLISMO DE LIPIDOS
Introducción
Los lípidos de la mayoría de los organismos se encuentran en forma de triacilgliceroles.
Un mamífero contiene entre 5 y 25 % de su peso corporal en forma de lípidos, y hasta un 90 % de estos lípidos están en forma de triacilgliceroles.
Funciones de los lípidos:
Reservas energéticas vitales.
Componentes estructurales de membranas biológicas.
Actúan como hormonas, antioxidantes, pigmentos, factores de crecimientos y vitaminas.

Aporte energético de los lípidos
La oxidación metabólica de la grasa consume mas oxigeno a igualdad de peso, que la oxidación de los hidratos de carbono, con lo que la liberación de energía metabólica es superior.
La liberación completa de los TAG produce 37 Kj/g, mientras que la de los hidratos de carbono y la de las proteínas produce unos 17 Kj/g.

Digestión y absorción de las grasas:
Los TAG proceden de tres orígenes principales:
1.- la alimentación.
2.- la biosíntesis de novo.
3.- las reservas existentes en los adipocitos.

Las sales biliares, sustancias detergentes, esenciales para la digestión y absorción a través de la mucosa intestinal. Están formados por un ácido biliar, el ácido cólico, y un catión asociado.
La acción detergente de las sales biliares emulsiona los lípidos y da lugar a la formación de micelas, que permiten su digestión.
La digestión se produce por la acción de la lipasa pancreática, que requiere Calcio, y que cataliza una reacción en una interfase aceite - agua.

Luego son transportados a través de la sangre y la linfa formando complejos solubles denominados lipoproteínas.
Los productos de la digestión de las grasas son:
1.- Glicerol,
2.- Ácidos grasos libres,
3.- Monoacilglicerol,
4.- Diacilglicerol,
5.- Menos del 10% de los TAG originales quedan sin hidrolizar.

Durante la absorción se produce resintesis de TAG a partir de los productos de hidrólisis, que tiene lugar en RE y en el aparato de Golgi de las células de la mucosa.
Luego los TAG van a parar al sistema linfático mediante la formación de quilomicrones
Lipoproteínas
Las lipoproteínas permiten el movimiento de los lípidos apolares a través de los ambientes acuosos.
Contienen apoproteínas características y composición lipídica distintiva.
El contenido lipídico de una clase de lipoproteínas está inversamente relacionado con su densidad.

QUILOMICRONES
Son tan solo una de las clases de lipoproteínas que se encuentran en el torrente sanguíneo.
Desempeñan un papel esencial en el transporte de los lípidos a los tejidos, ya sea para el almacenamiento de energía o para su oxidación.-

Lipoproteínas - Clasificación y funciones.
Según el orden creciente de densidad:
Quilomicrones: transportan TG desde el intestino a los tejidos como el corazón, músculo y tejido adiposo.
VLDL:
transportan TAG producidos por el hígado.
IDL: procede de las VLDL.
LDL
: principal forma de transporte del colesterol.
HDL: devuelve el exceso de colesterol de los tejidos al hígado para su metabolismo o o excreción.
Biosíntesis de los TAG
Los principales precursores de los TAG
a.- acil-CoA
b.- glicerol-3-fosfato que procede del intermediario glucolítico dihidroxiacetona fosfato, catalizada por la glicerol fosfato deshidrogenasa:
Dihidroxiacetona + NADH + H+
?
L-glicerol-3-fosfato + CoA-SH

O de la fosforilación del glicerol dependiente de ATP, por la
glicerol quinasa:
Glicerol + ATP
?
L-glicerol-3-fosfato + ADP
La ruta que utiliza la DHAP predomina en el tejido adiposo, debido a que los adipocitos carecen de la
glicerol quinasa.
El glicerol-3-fosfato sufre 2 esterificaciones sucesivas con acil-CoA, para producir diacilglicerol-3-fosfato:
Acil-S-CoA + glicerol-3-fosfato
?
Monoacilglicerol-3-fosfato + CoA-SH

Monoacilglicerol-3-fosfato + Acil-S-CoA
?
Diacilglicerol-3-fosfato + CoA-SH
El diacilglicerol-3-fosfato, o ácido fosfatídico, es precursor tanto de los fosfolípidos como de los TAG.
La ruta hacia los TAG implica la eliminación hidrolítica del fosfato, seguida de una transferencia de otro grupo acilo procedente de una acil-CoA:
Ácido fosfatídico + H2O
?
1,2-diacilglicerol + Pi



1,2-diacilglicerol + acil-Co A
?
triacilglicerol + Co A -SH
Movilización de la grasa almacenada
El transporte de la grasa de la alimentación a los lugares de reserva no está regulado.
En cambio, la liberación de grasa de los depósitos de almacenamiento del tejido adiposo se controla hormonalmente, a través de la fosforilación de la triglicerol lipasa por un sistema de cascada mediado por el AMP cíclico.
En el tejido adiposo, los efectos hormonales principales están mediados por la adrenalina en las situaciones de estrés, y por el Glucagon durante el ayuno.


OXIDACION DE LOS ACIDOS GRASOS
â OXIDACION
Activación y Transporte de los ácidos grasos
Los ácidos grasos deben ser transportados al interior de la matriz mitocondrial para su oxidación..
Debido a que la MMI es impermeable a los ácidos grasos de cadena larga y a las acil - Co A actúa un sistema de transporte específico.
Activación y Transporte
Paso 1
Una serie de acil - Coa ligasas cataliza la formación de los conjugados tioésteres de acilo con la coenzima A.
Paso 2
La acil - Co A se forma en la MME.
En consecuencia, deben desplazarse a través de la MMI para oxidarse.
Este movimiento comporta la transferencia de la porción acilo a un transportador denominado carnitina.
Paso 3
La reacción la cataliza la carnitina aciltransferasa I, situada en la superficie externa de la MMI, y su resultado es un derivado, acil -carnitina, que puede atravesar la MMI.
Paso 4
La enzima carnitina aciltransferasa II, situada en el lado de la matriz de la MMI, completa el proceso de transferencia intercambiando acil - carnitina libre y produciendo acil - Co A dentro de la matriz.
Ruta de la â - Oxidación
Una vez en el interior de la matriz mitocondrial las acil - Co A se oxidan, con una oxidación inicial del carbono â y una serie de pasos en los que se libera cada vez un fragmento de dos carbonos en forma de acetil - Co A, del ácido graso que está siendo oxidado.
Cada paso comporta cuatro reacciones.
Reacción 1: Deshidrogenación inicial.
Catalizada por la
Acil - Co A deshidrogenasa que contiene como grupo prostético FAD unido estrechamente. Da como producto la Trans - Ä2 - enoil - CoA.
Reacción 2: Hidratación.
Catalizada por la Enoil - CoA hidratasa. Da como producto L - 3 - hidroxi - CoA.
Reacción 3:Deshidrogenación.
Catalizada por la 3 - hidroxiacil - CoA deshidrogenasa dependiente del NAD+. Da como producto 3 - cetoacil - CoA
Reacción 4:Fragmentación tiolítica.
Catalizada por la
 - cetotiolasa o tiolasa. Da como producto Acetil - CoA + Acil-CoA 2 carbonos mas corto que el original.
La ruta es cíclica, por cuanto cada paso termina con la formación de una acil - Co A con 2 átomos de carbonos menos , que el acil Co A que experimentan el proceso de la oxidación.
Adenilación.
Acilación de Co A-SH.
Transferencia a Carnitina.
Transporte a través de la membrana interna.
Reconjugación con Co A.
Oxidación de los ác. grasos insaturados.
Intervienen la enoil-CoA isomerasa y la 2,4-dienoil-CoA-reductasa.
La enoil - CoA isomerasa actúa sobre los ácidos grasos monoinsaturados como el ácido oleico.
Esta isomerasa convierte la cis -Ä3-enoil-CoA a la correspondiente trans - Ä3- enoil - CoA sobre la que puede actuar la
enoil - CoA hidratasa.
CETOGENESIS
Ocurre cuando la acetil Co-A se acumula más allá de su capacidad de oxidación o de su uso para la síntesis de ácidos grasos en las mitocondrias conduciendo a una clase de compuestos denominados cuerpos cetónicos, acetoacetato y B-hidroxibutirato que son combustibles metabólicos importantes en algunas circunstancias.
Cuando el catabolismo de los hidratos de carbono esta limitado, la
Acetil Co A se convierte en cuerpos cetónicos, principalmente Acetoacetato y â hidroxibutirato.
La
Acetona se forma en cantidades muy bajas posiblemente mediante la descarboxilación no enzimática del acetoacetato.

BIOSINTESIS DE ACIDOS GRASOS
La síntesis de ácidos grasos se realiza a través de intermediarios similares a los de la
oxidación de los ácidos grasos, pero con diferencias en cuanto a los transportadores
electrónicos, la activación del grupo carboxilo, la estereoquímica y la localización
Celular.-
Semejanzas entre la oxidación y la síntesis de un acido graso
La CoA es el transportador de grupos acilospara la oxidación, y la proteína transportadora de acilo ACP es el transportador para la síntesis. El gráfico siguiente nos muestra un solo ciclode oxidación o de adición de un fragmento de dos átomos de carbono.

Un metabolito central es la acetil-CoA que procede tanto de la reacción de la piruvato deshidrogenasa como de la â-oxidación de los ácidos grasos.
En el citosol, la acetil-CoA se convierte a su vez en ácido graso.
Asi pues, la acetil-Co A procede tanto de la degradación de las grasas como de la de los hidratos de carbono y además es el principal precursor de las grasas.
Sin embargo, la acetil-Co A no puede experimentar una conversión neta en hidratos de
Carbono. El citrato actúa como transportador de unidades acetilo desde la mitocondrias al citosol para la síntesis de los AG.

Biosíntesis de Palmitato a partir de la Acetil-Co A - Síntesis de malonil-Co A.
1° Paso:
Formación de malonil-CoA a partir de la Acetil-CoA y bicarbonato. Catalizada por la Acetil-CoA carboxilasa
2° y 3° Paso: La ACP interviene en la síntesis de los AG a través de las acciones de la malonil-CoA-ACP transacilasa y de la acetil-CoA-ACP transacilasa. En ambos casos el grupo acilo se transfiere desde la acil-CoA a la ACP.
De la malonil-ACP al palmitato
La cadena de AG se construyen mediante las adiciones sucesivas de unidades de dos carbonos.
Cada ciclo de adición consiste en 7 reacciones que se inician con la acetil-CoA carboxilasa.
Para el primer ciclo de síntesis (reacciones 4-7) empezamos con de
malonil-ACP y acetil-ACP, en 4 reacciones generamos butiril -ACP.
• El ciclo de síntesis ocurre mediante condensación, reducción, deshidratación y reducción.
• El ACP es el transportador del acilo en la síntesis, y el NADPH es el transportador de e- para los dos pasos de reducción.

4 Paso (condensación) catalizada por la â cetoacil-ACP sintasa. Primero se transfiere el grupo acetilo desde la ACP a un tiol de cisteína de la enzima. Segundo el grupo carboxilo de la malonil-ACP activa su carbono metileno.
5° Paso (reducción) la â-ceto acil-ACP se reduce a continuación a D-3-hidroxiacil-ACP.
6° Paso
(deshidratación) catalizada por la 3-hidroxi acil-ACP deshidrasa.
La deshidratación de la 3-hidroxiacil-ACP produce una trans-Ä2-enoil-ACP.
7° Paso (reducción) catalizada por la enoil-ACP reductasa. La trans-Ä2-enoil-ACP sufre una segunda reducción para dar una acil-ACP, la butiril-ACP en el primer ciclo de síntesis.
Para iniciar el segundo ciclo:
Butiril-ACP reacciona con otra molécula de malonil-ACP y el producto del segundo ciclo es la hexanoil-ACP.
El patrón continúa hasta que el producto del séptimo ciclo, la palmitoil-ACP sufre una hidrólisis para producir Palmitato y ACP libre.
Al igual que en la mayor parte de las rutas de biosíntesis, ésta requiere tanto energía (en forma de ATP) como equivalentes reductores (en forma de NADPH).

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