Mecanismos de la Oncogénesis y el Desarrollo del Cáncer

Oncogénesis y Transformación Celular

Las células normales crecen, se dividen y mueren de manera secuencial. Los mecanismos de control del crecimiento y división celulares son diversos; uno de los más importantes depende de la expresión de los genes en el núcleo de las células.

El cáncer se desarrolla cuando una célula escapa al control del crecimiento, proliferación y muerte y, como resultado, se divide y prolifera de manera anormal. Esa célula da lugar a millones de células, también alteradas, que conforman un tumor maligno.

El Gen p53: El Guardián del Genoma

El gen p53 es fundamental en la protección de la integridad celular. Se localiza en el locus 17p13 y es conocido como el "Guardián del Genoma" por su capacidad para detener el ciclo celular ante daños en el ADN.

Carcinogénesis: El Proceso de Transformación Maligna

La carcinogénesis es el proceso de transformación progresiva de las células normales en células malignas. En este proceso se produce la adquisición de autonomía por parte de las mismas, lo que es un reflejo de una regulación y expresión anormal de su carga génica.

Es el proceso por el que las células normales adquieren mutaciones y comienzan a reproducirse descontroladamente, afectando el balance crítico entre la mitosis y la apoptosis.

Son muchas las mutaciones del material genético (ADN) que se requieren para transformar una célula; el problema reside en que es difícil identificar con precisión los cambios específicos en el ADN que darán origen al cáncer.

Factores Desencadenantes

Este proceso puede ser resultado de:

• Eventos endógenos: Errores en la replicación del ADN, inestabilidad intrínseca de ciertas bases del ADN o el ataque de radicales libres generados durante el metabolismo celular.
• Procesos exógenos: Radiaciones ionizantes, radiaciones ultravioletas (UV) y carcinógenos químicos.

Durante la transformación, ocurre una serie de procesos en los que se alteran los genes implicados en el funcionamiento normal de la célula, responsables de mantener el equilibrio entre la proliferación y la muerte celular.

Alteraciones Genéticas Clave

El resultado consiste en:

1. Activación de oncogenes: Estimulan la proliferación o la protección contra la muerte celular.
2. Inactivación de genes supresores de tumor: Genes que normalmente actuarían inhibiendo la proliferación.

Finalmente, una vez superados los controles de nacimiento y muerte celular, el proceso de malignidad de la célula se "fija" cuando esta es capaz de inmortalizarse y de obtener suficiente cantidad de oxígeno y nutrientes para mantener su elevado rango de proliferación. La célula maligna formará una nueva población de células genéticamente diferentes a la original, constituyendo el tumor.

Etapas de la Carcinogénesis

El desarrollo del cáncer se divide clásicamente en tres etapas fundamentales:

1. Iniciación
2. Promoción
3. Progresión

1. Iniciación: Alteración a Nivel del Genoma

Se implican tres procesos fundamentales para la célula: metabolismo, reparación del ADN y proliferación celular. La alteración de cualquiera de estos tres procesos puede iniciar el proceso de la carcinogénesis.

El compuesto químico implicado en este proceso se denomina agente iniciador o carcinógeno incompleto, y es aquel que solo es capaz de iniciar a las células.

Mecanismos Moleculares de la Iniciación

Algunos de los mecanismos responsables son:

• Mutaciones en el genoma como transiciones.
• Pequeñas deleciones.
• Mutaciones puntuales de protooncogenes y/u oncogenes.
• Mutaciones en genes implicados en la transducción de señales celulares, las cuales pueden producir alteraciones fenotípicas.

La iniciación se desencadena por los agentes completos (aquellos capaces de inducir la iniciación, promoción y progresión de la carcinogénesis a partir de células normales), los cuales son mucho más abundantes en nuestro medio que los incompletos.

Características Morfológicas y Biológicas

• Es un proceso irreversible.
• La célula afectada no se distingue morfológicamente de la célula normal.
• Es necesario que se produzca al menos un ciclo celular completo con división de la misma para que se "fije" el daño inducido.
• La eficiencia del proceso de iniciación puede ser modulada por agentes exógenos y/u hormonas endógenas.

Tipos de Agentes Iniciadores

1. Físicos: Constituidos por radiaciones que dañan ionizando las bases, deprimen el gen de la proteína p53, estimulan citoquinas como la IL-1 e IL-6 (factores de crecimiento), facilitan radicales libres y pueden lesionar el gen del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) en el Cr 6.
2. Químicos: Tienen como blanco preferencial al nitrógeno de la guanina (alquilantes, aminas aromáticas, nitrosaminas y grasas poliinsaturadas), produciendo mutaciones irreversibles.
3. Virales: Introducen sus propias oncoproteínas al genoma celular. Ejemplos: Virus del Papiloma Humano (VPH), Epstein-Barr y Hepatitis B y C. Los oncogenes virales suelen activar protooncogenes y desactivar genes supresores.

Dinámica de los Genes en el Cáncer

Protooncogenes y Genes Supresores

• Protooncogén: Gen normal que promueve el ciclo celular. Cuando muta, se convierte en oncogén.
• Genes Supresores de Tumores: Encargados de detener el ciclo celular para reparaciones o apoptosis.
• Oncogén: Produce enzimas que estimulan la proliferación celular descontrolada.

Funciones de los Protooncogenes

Normalmente regulan el desarrollo y proliferación celular mediante:

• Codificación de factores de crecimiento.
• Codificación de receptores de factores de crecimiento.
• Control de mensajeros intracelulares.
• Regulación de la expresión génica en el núcleo.

Mecanismos de Activación de Oncogenes

• Mutación puntual.
• Amplificación génica.
• Sobreexpresión génica.
• Translocaciones cromosómicas.

Mecanismos de Alteración Genética y Epigenética

• Genético: Alteraciones estructurales del genoma (mutaciones, translocaciones o deleciones).
• Epigenético: Alteraciones en la expresión sin cambiar la secuencia del ADN, como la metilación de las bases. La hipometilación conduce a una mayor expresión de oncogenes, a menudo mediada por la enzima metiltransferasa.

2. Promoción

Representa la etapa de crecimiento tisular con la formación del tumor. Los agentes promotores alteran la transducción de señales celulares a través de receptores específicos.

Características de la Promoción

• No hay alteraciones estructurales directas en el ADN.
• Es reversible tanto a nivel de expresión genética como celular.
• Depende de la administración continuada del agente promotor.
• Es sensible a la edad, dieta y factores hormonales.

3. Progresión

Implica la capacidad de invadir tejidos vecinos o a distancia por parte de la célula tumoral maligna. Puede producirse por la incorporación de información genética exógena (virus) o alteraciones cromosómicas espontáneas.

Características de la Progresión

• Es un proceso irreversible.
• Se distingue morfológicamente por la alteración en la estructura genómica.
• Su sello molecular es la inestabilidad cariotípica.