Las citocinas tienen numerosas funciones biológicas
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citocinas y quimiocinas
- Las citocinas enlazan a receptores específicos en las células blanco.
- Actúan a bajas concentraciones (picomolar).
- Puede ejercer una acción autocrina o paracrina.
- Regulan la intensidad y duración de la respuesta inmune.
- Estimulan o inhiben la activación, proliferación o diferenciación de varias células.
- Regulan la secreción de anticuerpos u otras citocinas.
- Vida media corta, actúa en un periodo limitado de tiempo y a corta distancia.
Pielotropia: citosina que posee diferentes efectos biológicos en distintas células blanco.(IL4)
Redundancia: cuando dos o más citosinas tienen funciones similares.( IL2, IL4, IL5)
Sinergia: es cuando la acción combinada de dos citosinas en la act. Celular es mayor. (IL4+IL5) induce cambio de clase a IgE.
Antagonismo: cuando la citosina inhibe o neutraliza las acciones de otras citosinas.(IL4>INF-gamma) bloquea el cambio de clase a IgE inducido por IL4.
Inducción de cascada: cuando la acción de una citosina en una cel. Blanco induce a la celula a liberar una o más citosinas distintas.
(Permiten regular la actividad celular de una manera coordinada e interactiva)
Autocrina: cuando la citosina puede unirse a receptores en la memb. De la misma del. Que la secreta.
Paracrina: citosina se adhiere a receptores en una célula blanco cercano a la célula productora.
Las citocinas pertenecen a cuatro familias estructurales: Familias: hematopoyetinas, interferones, quimiocinas y factor de necrosis tumoral.
- IL2 y IL4: alto grado de estructura helicoidal alfa y carecen de estructura de hoja beta o es muy pequeña
Las citocinas tienen numerosas funciones biológicas
- Principales productores: Linfocitos Th y macrófagos.
- Desarrollo celular
- Respuesta inmune humoral
- Inducción de la respuesta inflamatoria
- Regulación de la hematopoyesis
- Control de la proliferación y diferenciación celular
- Las citosinas participan en un enorme conjunto de act. Biológicas, entre ellas inmunidad innata, adaptativa, inflamación y hematopoyesis.
¿Qué impide que las citocinas activen a las células de una forma no específica durante la respuesta inmune?
- Linfocitos activados expresan receptores.
- Interacción entre la célula productora de citocina y la célula blanco para gatillar la secreción.
Receptores de citocinas
- Para ejercer efecto biológico deben enlazar a un receptor en célula blanco.
- Estos receptores son expresados por muchos tipos de células.
- El clonamiento de genes que codifica a los receptores ayudó a dilucidar su estructura.
Los receptores de citocinas se clasifican en seis familias
- Receptores de superfamilia de inmunoglobulinas
- Familia de receptores de citocinas clase I. (familia de receptores de hematopoyetina)
- Familia de receptores de citocinas clase II. (familia de receptores de interferon)
- Familia de receptores de TNF
- Familia de receptores de quimiocinas
- Familia de receptores para TGF
Receptores de la superfamilia de Ig: enlace disulfuro; ligando IL1, M-CSF, C-Kit.
Familia de receptores de citocinas clase I: Secuencia de aminoácidos conservada en el dominio extracelular. 4 residuos de cisteina conservados. Una secuencia conservada triptófano-serina-cualquier aa-triptófano-serina-(WSXWS, donde x es el aa no conservado) Ligandos: IL2, IL3, IL4, IL4, IL5, IL6, IL7, IL9, IL11, IL12, IL13, IL15, GM-CSF, OSM, LIF, CNTF, prolactina, Growth hormone.
Familia de receptores de citocinas clase II: Igual posee los 4 residuos de cisteína pero no WSXWS. Múltiples subunidades, una que enlaza a la citocina y otra que media la señal de Transducción. Ligandos: IFN alfa, beta, gama; IL10.
(las citocinas de clase I y II causan la fosforilacion de la tirosina del receptor a través de la act. De cinasa de proteína-tirosina.)
Familia de receptores de TNF: ligandos: TNF alfa, beta; CD40, NGF, FAS.
Familia de receptores de quimiocinas: ligandos: IL8, RANTES, MIP-1, PF4, MCAF, NAP-2.
Subfamilia de receptores de clase I tienen subunidades de señalización en común
Subfamilia de receptores de clase I tienen subunidades de señalización en común
- Receptor de la subfamila GM-CSF ( subunidad beta en común):
Presenta antagonismo y redundancia. (IL3, IL5, MG-CSF)
Cada una de estas citocinas se une a un receptor Unicode afinidad baja especificas de las citocinas, que consiste solo en una subunidad alfa.
Las 3 subunidades pueden relacionarse de manera no covalente con una subunidad beta de transuccion de señal en común.
IL3, IL5, GM-CSF poseen una gran redundancia. IL3 Y GM-CSF actúan en células madres hematopoyéticas y celu. Progenitoras, activan monocitos e inducen la diferenciación de megacariocitos.
IL3, IL5, GM-CSF dan lugar a proliferación de eosinofilos y degranulacion de eosinofilos con liberación de histamina.
Comparten una subunidad beta de transducción de señal común. Las 3 inducen los mismos patrones de fosforilacion de proteínas.
IL3 y GM-CSF muetsran antagonismo.
GM-CSF inhibe la unión de IL. IL3 suprime la unión de GM-CSF, el antagonismo se debe a la potencia por un numero ilimitado de subunidades beta por subunidades alfa.
- Receptor de la subfamilia IL6 ( subunidad gp130 en común) ( IL6, IL11, CNFT, LIF/OSM)
CNTF: factor neurotrofico ciliar
LIF: factor inhibidor de leucemia
OSM(M): oncostatina
LIF y OMS: se unen a la misma subunidad alfa.
IL6, OMS y LIF inducen la síntesis de proteína de fase aguda por hepatocitos y diferenciación de cel. De leucemia mieloide en macrófagos.
IL6, IL11 y CNFT afectan el desarrollo neuronal.
IL6, IL11 y OMS: estimulan la maduración de megacariocitos y plaquetas.
- Receptor de la subfamilia IL2 subunidad gamma en común (IL2, IL15, IL7, IL9, IL4)
IL2 y IL15 son heterotrimeros que se integran con una cadena alfa especifica de citocinas y dos cadenas ( beta y gamma) que tienen a su cargo la transducción.
Inmunodeficiencia combinada grave ligada a X ( IDCGX) resulta de un defecto en el gen de la cadena gama.
- Se requieren las 3 cadenas para la función de alta afinidad de IL2.
- La cadena γ es expresada por la mayoría de las células linfoides.
- La expresión de las cadenas α y β es mas restringida y marcadamente aumentada después que el antígeno a activado a las células en reposo. Esto asegura que solamente los CD4+ y CD8+ activados expresen receptores de alta afinidad y proliferen en respuesta a niveles fisiológicos de IL-2.
Modelo general de traducción de señales mediada por la mayoría de los receptores clase I y II. El enlace de una citoquina induce dimerización de las subunidades del receptor, los cuales llevan a la activación de la Kinasa tirosina JAK, asociada a la subunidad del receptor. JAK fosforila a STAT (traductores de señal y activadores de transcripción). STATs se dimerizan y entran al núcleo para activar genes.
ANTAGONISTAS DE LAS CITOCINAS
Existen proteínas que inhiben la actividad biológica de las citocinas.
Se unen a su receptor o a la citocina.
Ej. IL-1Ra
Algunos virus sintetizan proteínas que enlazan a las citoquinas o simulan ser citocinas.
Sin act. Celular los inhibidores de citocina se encuentran en el torrente sanguíneo y el liquido extracelular.
SECRECION DE CITOCINAS POR Th1 Y Th2
TCD4------HELPER
TCD8------CITOTOXICAS
TCD4: ejercen la mayor parte de sus funciones colaboradoras a través de citocinas secretoras que actúan en la cel. Que la producen en una forma autocrina o paracrina . TH1 y TH2 ambas secretan IL3 y GM-CSF.
- TH1: funciones mediadas por cel.( p. eje. Hipersensibilidad de tipo tardío y act de cel Tc) y la producción de Ac IgG que promueven la opsonizacion, también se promueve se acompaña de inflamación y lesión tisular excesiva.
- Activación de Células T citotóxicas, Opzonizacion. Inflamación e injuria
- TH2:estimula la activación y diferenciación de eosinofilos y proporciona ayuda a cel B y favorece la producción en cantidades relativamente grandes de IgM, IgE e isotipos de IgM que no activan complemento. También sustenta reacciones alergicas
- Activa células B y prod. Acs. Activa eosinófilos
TH1: IgG2a fagocitosis y fija complemento INF γ – TNF β median inflamación IL-2 INF γ convierten a célula T citotóxica. INF γ inhibe expansión TH2 (VIRUS – PAT. INTRACELULARES)
TH2: (ALERGIA - HELMINTIASIS)
IL-4 IL-5 inducen producción de IgE para helmintos mediado por eosinófilos
IL-4 promueve cambio de isotipo a IgG que no fija complemento
IL-4 IL-10 suprime expansión clonal de TH1
Las cel. T naive activadas producen IL-2 y proliferan. Si proliferan en un ambiente rico en IL-12 va a TH1. INFγ estimula a producción de IL-12. Si el medio es más rico en IL-4 va a TH2.
ENFERMEDADES RELACIONADAS A LAS CITOCINAS
Shock séptico: Endotoxinas bacterianas inducen a macrófagos a sobreproducir IL-1 y TNF-α
Canceres linfoides y mieloides: Producción anormal de citoquinas. Producción aumentada de IL-6 induce proliferación.
Chagas: el parasito induce una producción disminuida de IL-2r.
QUIMIOCINAS
Controlan la adhesión, quimiotaxis y activación de leucocitos. Rol regulatorio en la formación de los vasos sanguíneos.
Son producidas en órganos y tejidos linfoides o no linfoides, como la piel.
GENERACION, ACTIVACION Y DIFERENCIACION DE LA CELULA B
- Tres etapas: generación de CB madura con capacidad inmunitaria (maduración), activación de éstas cuando interactúan con antígeno y diferenciación en células plasmáticas y memoria.
- Médula osea (MO) genera CB.
- CB sale de MO y expresa IgM e IgD con especificidad antigénica.
- Se transladan a organos secundarios.
- CB activada prolifera (expansión clonal)
- Aumenta la afinidad de los anticuerpos producidos
- Cambio de clase de μ a γ, α, ε.
Maduración de la célula B
- Ocurre primero en el embrión y continúa toda la vida.
- Antes de nacer los principales sitios de maduración son: saco vitelino, hígado fetal y MO del feto.
- La cel B maduras se forman en la MO
Las células B progenitoras proliferan en la médula osea
Procelula B>Células B precursoras Precélulas B>Requieren el microambiente proporcionado por las células estromales.
10% de las posibles cel B llegan a la madurez y sale de MO. Las cel B vírgenes en la periferia mueren en el transcurso de unos cuantos días a menos que encuentren un Ag proteínico soluble y cel Th activadas. Una vez que se act las cel B están proliferan dentro de los órganos linfoides secundarios. Las que llevan un Img de alta afinidad se diferencian en cel plasmáticas y cel B de memoria que pueden expresar diferentes isotipos por el cambio de clase.
La cel B progenitora que expresa una fosfatasa de tirosina transmembranal denominada CD45R. la proc B prolifera dentro de la MO. La proliferación y diferenciación de proc B en Cel B precursora requieren el microambiente que proporcionan las cel estromaticas de la Mo. IL7 sustenta el proceso de desarrollo.
VLA en la proc B y su ligando VCAM en la cel estromatica. Interactua un receptor en la proc B llamado C-Kit, con una molecula de superficie de la cel estromatica conocido como factor de cel madre SCF
Para el desarrollo de célula B es esencial el receptor de precélula B: prec B contiene cadena ligera subrogada que consiste en un polipeptido de Vpre-B y un polipeptido lamdan 5 que no se vincula de forma covalente.
Factores de transcripción esenciales
- Desarrollo de la célula B
- Factor de célula B temprano (EBF)
- Proteina activadora específica de célula B (BSAP).
- Sox4: afecta las etapas tempranas de la act. De la cel B.
- E2A
- Ausencia de E2A y EBF no expresión de RAG-1.
- Se encuentran sitios de unión de BSAP en regiones promotoras de genes para Vpre-B y λ5, en regiones de cambio de Ig.
Marcadores de superficie celular y etapas del desarrollo:
- En pro-B la célula no expresa cadena pesada o ligera pero si CD45R y Ig-alfa e Ig-beta, CD19, CD43, CD24 y c-Kit.
- En pre-B dejan de expresarse c-Kit y CD43 y se expresan CD25 y cadena alfa de IL2r.
- Exhibición de Ig de superficie es característico de CB inmadura y no expresa CD25.
- ( CD45R es una forma de proteína fosfatasa tirosina que se encuentra en leucositos y las moleculasde transducción de señal Igalfa/Igbeta)
Sub grupos de células B:
- CB-1 ( se caracteriza por mostrar CD5) y CB-2
- CB-1 surgen antes que CB-2
- CB-1 escasas, aparecen en vida fetal.
- Expresan IgM pero no IgD.
- Reconocen antígenos carbohidratos.
- Anticuerpos producidos por CB-1 son de baja afinidad.
- CB-2 son las más abundantes
Activación y proliferación:
- En periferia y requiere antígeno.
- Generación de células plasmáticas y de memoria.
- La CB se puede activar (Ag) con Th o sin Th.
- Ag tipo dependiente (TD) o Ag timo independiente (TI).
- Ag TI se clasifican en tipo 1 y 2.
- Tipo 1 LPS de membrana bacteriana.
- Tipo 2 proteínas poliméricas (flagelina) o polisacáridos de la pared de cel. Bacteriana.
- Ags tipo 1 son potentes mitógenos inespecíficos policlonales de CB a altas concentraciones.
- Los Ags tipo 2 no son mitógenos.
- Tipo 1 activan CB maduras e inmaduras.
- Tipo 2 activan CB maduras, pero inactivan CB inmaduras.
- La respuesta de CB a ags tipo2 no requiere union a TH pero si citocinas de Th
Dos señales son importantes para activar a la Célula B:
Una señal efectiva para la activación de cel B incluye dos señales diferentes. La unión de un Ag tipo 1 independiente del timo (TI-1) a una cel B emite ambas señales. Pero un Ag dependiente de timo(TD) proporciona la señal 1 por enlace cruzado mIg, pero se requiere una interaccion separada entre CD40 en la cel B y CD40L en una cel Th activada para generar la segunda señal.
El concepto de cel B es un complejo de 3 moleculas de memb. Celular: TAPA1(CD81), CR2(CD21), y CD19. La unión del componente CR2 a C3d derivado del complemento que recubrió el Ag capturado por mIg tien como resultado la fosforilacion de CD19. La familia de Src de cinasa de tirosina lyn se une a CD19 fosforilada. Lyn y Fyn activados pueden desencadenar las vías de transducción de señal que se inician con fosfolipasa C.
- el Ag enlaza en forma cruzada mIg y genera la señal 1, que conduce a un incremento de la expresión MHC clase II y B7 coestimuladoras. El complejo de Ag y Ac se internaliza por endocitosis mediada por receptor y se degrada en péptido, algunas de las cuales son unidos a MHC clase II y presentados en la memb. Como complejos de péptidos y MHC.
- La cel Th reconoce Ag MHC clase II en la memb de la cel B. esta señal coestimuladora adicional activa las señales Th.
- 1.- la cel Th comienza a expresar CD40L. 2.- la interaccion de CD40 y CD40L proporciona la señal 2.; 3.- la interaccion de B7 –CD28 proporciona coestimuladores a la cel Th.
- 1.- la cel B comienza a expresar receptores para diversas citocinas.; 2.- la unión de citocinas liberadas de la cel Th en una forma dirigida envía señales que apoyan la propagación de las cel B a la síntesis de DNA y la diferenciación.
propiedades | reaccion primaria | reaccion secundario |
---|---|---|
cel B que responde | cel B virgenes | cel B memoria |
periodo de atraso despues de administrar el Ag. | 4-7 dias | 1-3 dias |
tiempo para la reaccion max. | 7-10 dias | 3-5dias |
magnitud de la reaccion max. del Ac | varios segun el Ag | 100 a 1000 veces mas altaque la reaccion primaria |
isotipo producido | predomina IgM | predomina IgG |
Ag. | dependiente e independiente de timo | dependiente de timo |
Afinidad de Ac. | mas baja | mas alta. |