Las citocinas tienen numerosas funciones biológicas

Enviado por nexzy y clasificado en Otras materias

Escrito el en español con un tamaño de 18,23 KB

 

citocinas y quimiocinas

  • Las citocinas enlazan a receptores específicos en las células blanco.
  • Actúan a bajas concentraciones (picomolar).
  • Puede ejercer una acción autocrina o paracrina.
  • Regulan la intensidad y duración de la respuesta inmune.
  • Estimulan o inhiben la activación, proliferación o diferenciación de varias células.
  • Regulan la secreción de anticuerpos u otras citocinas.
  • Vida media corta, actúa en un periodo limitado de tiempo y a corta distancia.

Pielotropia: citosina que posee diferentes efectos biológicos en distintas células blanco.(IL4)

Redundancia: cuando dos o más citosinas tienen funciones similares.( IL2, IL4, IL5)

Sinergia: es cuando la acción combinada de dos citosinas en la act. Celular es mayor. (IL4+IL5) induce cambio de clase a IgE.

Antagonismo: cuando la citosina inhibe o neutraliza las acciones de otras citosinas.(IL4>INF-gamma)  bloquea el cambio de clase a IgE inducido por IL4.

Inducción de cascada: cuando la acción de una citosina en una cel. Blanco induce a la celula a liberar una o más citosinas distintas.

(Permiten regular la actividad celular de una manera coordinada e interactiva)

Autocrina: cuando la citosina puede unirse a receptores en la memb. De la misma del. Que la secreta.

Paracrina: citosina se adhiere a receptores en una célula blanco cercano  a la célula productora.

Las citocinas pertenecen a cuatro familias estructurales: Familias: hematopoyetinas, interferones, quimiocinas y factor de necrosis tumoral.

  • IL2 y IL4: alto grado de estructura helicoidal alfa y carecen de estructura de hoja beta o es muy pequeña

Las citocinas tienen numerosas funciones biológicas

  • Principales productores: Linfocitos Th y macrófagos.
  • Desarrollo celular
  • Respuesta inmune humoral
  • Inducción de la respuesta inflamatoria
  • Regulación de la hematopoyesis
  • Control de la proliferación y diferenciación celular
  • Las citosinas participan en un enorme conjunto de act. Biológicas, entre ellas inmunidad innata, adaptativa, inflamación y hematopoyesis.


¿Qué impide que las citocinas activen a las células de una forma no específica durante la respuesta inmune?

  • Linfocitos activados expresan receptores.
  • Interacción entre la célula productora de citocina y la célula blanco para gatillar la secreción.

Receptores de citocinas

  • Para ejercer efecto biológico deben enlazar a un receptor en célula blanco.
  • Estos receptores son expresados por muchos tipos de células.
  • El clonamiento de genes que codifica a los receptores  ayudó a dilucidar su estructura.

Los receptores de citocinas se clasifican en seis familias

  • Receptores de superfamilia de inmunoglobulinas
  • Familia de receptores de citocinas clase I. (familia de receptores de hematopoyetina)
  • Familia de receptores de citocinas clase II. (familia de receptores de interferon)
  • Familia de receptores de TNF
  • Familia de receptores de quimiocinas
  • Familia de receptores para TGF

Receptores de la superfamilia de Ig: enlace disulfuro; ligando IL1, M-CSF, C-Kit.

Familia de receptores de citocinas clase I: Secuencia de aminoácidos conservada en el dominio extracelular. 4 residuos de cisteina conservados. Una secuencia conservada triptófano-serina-cualquier  aa-triptófano-serina-(WSXWS, donde x es el aa no conservado) Ligandos: IL2, IL3, IL4, IL4, IL5, IL6, IL7, IL9, IL11, IL12, IL13, IL15, GM-CSF, OSM, LIF, CNTF, prolactina, Growth hormone.

Familia de receptores de citocinas clase II: Igual posee los 4 residuos de cisteína pero no  WSXWS. Múltiples subunidades, una que enlaza a la citocina y otra que media la señal de Transducción. Ligandos: IFN alfa, beta, gama; IL10.

(las citocinas de clase I y II causan la fosforilacion de la tirosina del receptor a través de la act. De cinasa de proteína-tirosina.)

Familia de receptores de TNF: ligandos: TNF alfa, beta; CD40, NGF, FAS.

Familia de receptores de quimiocinas: ligandos: IL8, RANTES, MIP-1, PF4, MCAF, NAP-2.

Subfamilia de receptores de clase I tienen subunidades de señalización en común



Subfamilia de receptores de clase I tienen subunidades de señalización en común

  1. Receptor de la subfamila GM-CSF ( subunidad beta en común):

Presenta antagonismo y redundancia. (IL3, IL5, MG-CSF)

Cada una de estas citocinas se une a un receptor Unicode afinidad baja especificas de las citocinas, que consiste solo en una subunidad alfa.

Las 3 subunidades pueden relacionarse de manera no covalente con una subunidad beta de transuccion de señal en común.

IL3, IL5, GM-CSF poseen una gran redundancia. IL3 Y GM-CSF actúan en células madres hematopoyéticas y celu. Progenitoras, activan monocitos e inducen la diferenciación de megacariocitos.

IL3, IL5, GM-CSF dan lugar a proliferación de eosinofilos y degranulacion de eosinofilos con liberación de histamina.

Comparten una subunidad beta de transducción de señal común. Las 3 inducen los mismos patrones de fosforilacion de proteínas.

IL3 y GM-CSF muetsran antagonismo.

GM-CSF inhibe la unión de IL. IL3 suprime la unión de GM-CSF, el antagonismo se debe a la potencia por un numero ilimitado de subunidades beta por subunidades alfa.

  1. Receptor de la subfamilia IL6 ( subunidad gp130 en común) ( IL6, IL11, CNFT, LIF/OSM)

 CNTF: factor neurotrofico ciliar

LIF: factor inhibidor de leucemia

OSM(M): oncostatina

LIF y OMS: se unen a la misma subunidad alfa.

IL6, OMS y LIF inducen la síntesis de proteína de fase aguda por hepatocitos y diferenciación de cel. De leucemia mieloide en macrófagos.

IL6, IL11 y CNFT afectan el desarrollo neuronal.

IL6, IL11 y OMS: estimulan la maduración de megacariocitos y plaquetas.

  1. Receptor de la subfamilia IL2 subunidad gamma en común (IL2, IL15, IL7, IL9, IL4)

IL2 y IL15 son heterotrimeros que se integran con una cadena alfa especifica de citocinas y dos cadenas ( beta y gamma) que tienen a su cargo la transducción.

Inmunodeficiencia combinada grave ligada a X ( IDCGX) resulta de un defecto en el gen de la cadena gama.



  • Se requieren las 3 cadenas para la función de alta afinidad de IL2.
  • La cadena γ es expresada por la mayoría de las células linfoides.
  • La expresión de las cadenas α y β es mas restringida y marcadamente aumentada después que el antígeno a activado a las células en reposo. Esto asegura que solamente los CD4+ y CD8+ activados expresen receptores de alta afinidad y proliferen en respuesta a niveles fisiológicos de IL-2.

Modelo general de traducción de señales mediada por la mayoría de los receptores clase I y II. El enlace de una citoquina induce dimerización de las subunidades del receptor, los cuales llevan a la activación de la Kinasa tirosina JAK, asociada a la subunidad del receptor. JAK fosforila a STAT (traductores de señal y activadores de transcripción). STATs se dimerizan y entran al núcleo para activar genes.

ANTAGONISTAS DE LAS CITOCINAS

Existen proteínas que inhiben la actividad biológica de las citocinas.

Se unen a su receptor o a la citocina.

Ej. IL-1Ra

Algunos virus sintetizan proteínas que enlazan a las citoquinas o simulan ser citocinas.

Sin act. Celular los inhibidores de citocina se encuentran en el torrente sanguíneo y el liquido extracelular.

SECRECION DE CITOCINAS POR Th1 Y Th2

TCD4------HELPER

TCD8------CITOTOXICAS

TCD4: ejercen la mayor parte de sus funciones colaboradoras a través de citocinas secretoras que actúan en la cel. Que la producen en una forma autocrina o paracrina . TH1  y TH2 ambas secretan IL3 y GM-CSF.

  • TH1: funciones mediadas por cel.( p. eje. Hipersensibilidad de tipo tardío y act de cel Tc) y la producción de Ac IgG que promueven la opsonizacion, también se promueve se acompaña de inflamación y lesión tisular excesiva.
  • Activación de Células T citotóxicas, Opzonizacion. Inflamación e injuria
  • TH2:estimula la activación y diferenciación de eosinofilos y proporciona ayuda a cel B y favorece la producción en cantidades relativamente grandes de IgM, IgE e isotipos de IgM que no activan complemento. También sustenta reacciones alergicas
  • Activa células B y prod. Acs. Activa eosinófilos


TH1: IgG2a fagocitosis y fija complemento INF γ – TNF β median inflamación IL-2 INF γ convierten a célula T citotóxica. INF γ inhibe expansión TH2 (VIRUS – PAT. INTRACELULARES)

TH2: (ALERGIA - HELMINTIASIS)

IL-4 IL-5 inducen producción de IgE para helmintos mediado por eosinófilos

IL-4 promueve cambio de isotipo a IgG que no fija complemento

IL-4 IL-10 suprime expansión clonal de TH1

Las cel. T naive activadas producen IL-2 y proliferan. Si proliferan en un ambiente rico en IL-12 va a TH1. INFγ estimula a producción de IL-12. Si el medio es más rico en IL-4 va a TH2.

ENFERMEDADES RELACIONADAS A LAS CITOCINAS

Shock séptico: Endotoxinas bacterianas inducen a macrófagos a sobreproducir IL-1 y TNF-α

Canceres linfoides y mieloides: Producción anormal de citoquinas. Producción aumentada de IL-6 induce proliferación.

Chagas: el parasito induce una producción disminuida de IL-2r.

QUIMIOCINAS

Controlan la adhesión, quimiotaxis y activación de leucocitos. Rol regulatorio en la formación de los vasos sanguíneos.

Son producidas en órganos y tejidos linfoides o no linfoides, como la piel.



GENERACION, ACTIVACION Y DIFERENCIACION DE LA CELULA B

  • Tres etapas: generación de CB madura con capacidad inmunitaria (maduración), activación de éstas cuando interactúan con antígeno y diferenciación en células plasmáticas y memoria.
  • Médula osea (MO) genera CB.
  • CB sale de MO y expresa IgM e IgD con especificidad antigénica.
  • Se transladan a organos secundarios.
  • CB activada prolifera (expansión clonal)
  • Aumenta la afinidad de los anticuerpos producidos
  • Cambio de clase de μ a γ, α, ε.

Maduración de la célula B

  • Ocurre primero en el embrión y continúa toda la vida.
  • Antes de nacer los principales sitios de maduración son: saco vitelino, hígado fetal y MO del feto.
  • La cel B maduras se forman en la MO

Las células B progenitoras proliferan en la médula osea

Procelula B>Células B precursoras Precélulas B>Requieren el microambiente proporcionado por las células estromales.

10% de las posibles cel B llegan a la madurez y sale de MO. Las cel B vírgenes en la periferia mueren en el transcurso de unos cuantos días a menos que encuentren un Ag proteínico soluble y cel Th activadas.  Una vez que se act las cel B están proliferan dentro de los órganos linfoides secundarios. Las que llevan un Img de alta afinidad se diferencian en cel plasmáticas y cel B de memoria que pueden expresar diferentes isotipos por el cambio de clase.

La cel B progenitora que expresa una fosfatasa de tirosina transmembranal denominada CD45R. la proc B prolifera dentro de la MO. La proliferación y diferenciación de proc B en Cel B precursora requieren el microambiente que proporcionan las cel estromaticas de la Mo. IL7 sustenta el proceso de desarrollo.

VLA en la proc B y su ligando VCAM en la cel estromatica. Interactua un receptor en la proc B llamado C-Kit, con una molecula de superficie de la cel estromatica conocido como factor de cel madre SCF

Para el desarrollo de célula B es esencial el receptor de precélula B: prec B contiene cadena ligera subrogada que consiste en un polipeptido de Vpre-B y un polipeptido lamdan 5 que no se vincula de forma covalente.



Factores de transcripción esenciales

  • Desarrollo de la célula B
  • Factor de célula B temprano (EBF)
  • Proteina activadora específica de célula B (BSAP).
  • Sox4: afecta las etapas tempranas de la act. De la cel B.
  • E2A
  • Ausencia de E2A y EBF no expresión de RAG-1.
  • Se encuentran sitios de unión de BSAP en regiones promotoras de genes para Vpre-B y λ5, en regiones de cambio de Ig.

Marcadores de superficie celular y etapas del desarrollo:

  • En pro-B la célula no expresa cadena pesada o ligera pero si CD45R y Ig-alfa e Ig-beta, CD19, CD43, CD24 y c-Kit.
  • En pre-B dejan de expresarse c-Kit y CD43 y se expresan CD25 y cadena alfa de IL2r.
  • Exhibición de Ig de superficie es característico de CB inmadura y no expresa CD25.
  • ( CD45R es una forma de proteína fosfatasa tirosina que se encuentra en leucositos y las moleculasde transducción de señal Igalfa/Igbeta)

Sub grupos de células B:

  • CB-1 ( se caracteriza por mostrar CD5) y CB-2
  • CB-1 surgen antes que CB-2
  • CB-1 escasas, aparecen en vida fetal.
  • Expresan IgM pero no IgD.
  • Reconocen antígenos carbohidratos.
  • Anticuerpos producidos por CB-1 son de baja afinidad.
  • CB-2 son las más abundantes

Activación y proliferación:

  • En periferia y requiere antígeno.
  • Generación de células plasmáticas y de memoria.
  • La CB se puede activar (Ag) con Th o sin Th.
  • Ag tipo dependiente (TD) o Ag timo independiente (TI).
  • Ag TI se clasifican en tipo 1 y 2.
  • Tipo 1 LPS de membrana bacteriana.
  • Tipo 2 proteínas poliméricas (flagelina) o polisacáridos de la pared de cel. Bacteriana.
  • Ags tipo 1 son potentes mitógenos inespecíficos policlonales de CB a altas concentraciones.
  • Los Ags tipo 2 no son mitógenos.
  • Tipo 1 activan CB maduras e inmaduras.
  • Tipo 2 activan CB maduras, pero inactivan CB inmaduras.
  • La respuesta de CB a ags tipo2 no requiere union a TH pero si citocinas de Th


Dos señales son importantes para activar a la Célula B:

Una señal efectiva para la activación de cel B incluye dos señales diferentes. La unión de un Ag tipo 1 independiente del timo (TI-1) a una cel B emite ambas señales. Pero un Ag dependiente de timo(TD) proporciona la señal 1 por enlace cruzado mIg, pero se requiere una interaccion separada entre CD40 en la cel B y CD40L en una cel Th activada para generar la segunda señal.

El concepto de cel B es un complejo de 3 moleculas de memb. Celular: TAPA1(CD81), CR2(CD21), y CD19. La unión del componente CR2 a C3d derivado del complemento que recubrió el Ag capturado por mIg tien como resultado la fosforilacion de CD19. La familia de Src de cinasa de tirosina lyn se une a CD19 fosforilada. Lyn y Fyn activados pueden desencadenar las vías de transducción de señal que se inician con fosfolipasa C.

  • el Ag enlaza en forma cruzada mIg y genera la señal 1, que conduce a un incremento de la expresión MHC clase II y B7 coestimuladoras. El complejo de Ag y Ac se internaliza por endocitosis mediada por receptor y se degrada en péptido, algunas de las cuales son unidos a MHC clase II y presentados en la memb. Como complejos de péptidos y MHC.
  • La cel Th reconoce Ag MHC clase II en la memb de la cel B. esta señal coestimuladora adicional activa las señales Th.
  • 1.- la cel Th comienza a expresar CD40L. 2.- la interaccion de CD40 y CD40L proporciona la señal 2.; 3.- la interaccion de B7 –CD28 proporciona coestimuladores a la cel Th.
  • 1.- la cel B comienza a expresar receptores para diversas citocinas.; 2.- la unión de citocinas liberadas de la cel Th en una forma dirigida envía señales que apoyan la propagación de las cel B a la síntesis de DNA y la diferenciación.


Comparación de la respuesta de anticuerpos de la respuesta primaria y secundaria
propiedades

reaccion

primaria

reaccion

secundario

cel B que respondecel B virgenescel B memoria

periodo de atraso

despues de

administrar el Ag.

4-7 dias1-3 dias

tiempo para la

reaccion max.

7-10 dias3-5dias

magnitud de la

reaccion max. del Ac

varios segun el Ag

100 a 1000 veces

mas altaque la

reaccion primaria

isotipo producidopredomina IgMpredomina IgG
Ag.

dependiente e

independiente de timo

dependiente de timo
Afinidad de Ac.mas bajamas alta.

Entradas relacionadas: