Inhibidores de β-lactamasas, cefalosporinas y mecanismos de resistencia a β-lactámicos, tetraciclinas y macrólidos

Inhibidores de β-lactamasas

Son potentes inhibidores de β-lactamasas plasmídicas y de algunas cromosómicas.

El ácido clavulánico, el sulbactam y el tazobactam establecen enlaces irreversibles con las β-lactamasas, por lo que se conocen como inhibidores suicidas.

Cefalosporinas de espectro alargado

Son las cefalosporinas de 3.ª y 4.ª generación. Son las más estables frente a las β-lactamasas, debido a su configuración química.

β-lactamasas de espectro extendido (BLEE)

Derivan de las β-lactamasas plasmídicas clásicas de las enterobacterias. Se localizan en el plasmidio y se transmiten entre cepas bacterianas. Hidrolizan un buen número de antibióticos β-lactámicos. Son inactivas frente a cefoxitina, cefotetán y carbapenémicos. Generalmente son inhibidas por los inhibidores suicidas.

Detección de BLEE

La sinergia entre el ácido clavulánico y las cefalosporinas de 3.ª generación produce una ampliación del diámetro del halo inhibitorio de la cefotaxima y la ceftazidima, debido al ácido clavulánico, que se encuentra en el centro del disco.

β-lactamasas cromosómicas (AmpC)

Denominadas también cefalosporinasas. Hidrolizan la mayoría de los antibióticos β-lactámicos y son resistentes a los inhibidores de las β-lactamasas. Pueden ser inducidas:

1. Por la presencia del gen AmpC.
2. Por la acción de los agentes antimicrobianos sobre la pared celular, que activa un mecanismo genético en cascada que inicia la producción de β-lactamasa.
3. La producción cesa ante la ausencia de los agentes antimicrobianos en la pared celular o alrededor de ella.

Represión / Inducción / Desrepresión.

Hiperexpresión de AmpC en P. aeruginosa

Los fenómenos de desrepresión pueden llevar a la hiperproducción de β-lactamasas.

Monobactámicos y carbapenémicos

Presentan un amplio espectro de actividad debido a su fácil difusión a través de los canales de porinas de la membrana externa. Resisten la hidrólisis por algunas β-lactamasas.

Carbapenemasas

Las β-lactamasas cromosómicas y/o plasmídicas son capaces de hidrolizar los carbapenémicos y otros β-lactámicos.

Metalo-enzimas (metalo-β-lactamasas)

• Confieren multirresistencia y son de amplio espectro, incluyendo todos los β-lactámicos excepto el aztreonam.
• No son inhibidas por los inhibidores de las β-lactamasas.
• Son transferibles.

Las mitocondrias son vulnerables al efecto de los antibióticos debido a la presencia de ribosomas 70S.

Tetraciclinas

Atraviesan la pared celular mediante difusión pasiva y llegan al citoplasma gracias a un mecanismo dependiente de energía. Actúan a nivel de la subunidad 30S del ribosoma.

Antibióticos del grupo MLS

Son un grupo químicamente diferente, pero con mecanismos de acción y de resistencia análogos. Incluye:

• Macrólidos
• Lincosamidas
• Estreptograminas

Macrólidos

Poseen un anillo lactónico unido a aminoazúcares. Se clasifican según el número de átomos del anillo lactónico. Son bacteriostáticos y actúan sobre Gram positivos y algunos Gram negativos.

1. Atraviesan la pared celular y la membrana citoplasmática bacteriana.
2. Actúan sobre la subunidad 50S, bloqueando el sitio P e impidiendo la translocación.

La membrana externa de las bacterias Gram negativas representa un obstáculo a la difusión, y las porinas son impermeables a moléculas de elevado peso molecular y a compuestos hidrófobos, como los MLS. Son activos en Gram positivos.

Resistencia

Existen dos mecanismos principales:

• Genes erm: alteración enzimática de los ribosomas. Codifican la enzima metilasa, que provoca la metilación de la adenina en el ARNr 23S, modificando el sitio diana de los antibióticos en el ribosoma. Pueden tener localización plasmídica o cromosómica y también ser inducidos.
• Genes mef: codifican proteínas situadas en la membrana citoplasmática, eficaces en el eflujo de macrólidos de 14 y 15 átomos, pero no de 16 átomos.

Expresión del gen erm

• Expresión constitutiva: síntesis continua de metilasas. Confiere resistencia a macrólidos de 14, 15 y 16 átomos, lincosamidas y estreptograminas B.
• Expresión inducida: el gen se integra en un operón y la síntesis de metilasa depende del antibiótico inductor. Confiere resistencia a macrólidos inductores de 14 y 15 átomos, y susceptibilidad a los macrólidos de 16 átomos.