Inflamación aguda y crónica: mecanismos celulares, respuesta de macrófagos y estrés oxidativo
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Inflamación aguda
La inflamación aguda es una respuesta rápida en la que llegan leucocitos y anticuerpos al sitio de infección. Se produce una vasodilatación (aumento del flujo sanguíneo) y un cambio en la permeabilidad de los microvasos, con salida de proteínas plasmáticas y leucocitos de la circulación, lo que provoca edema. Posteriormente ocurre la emigración leucocitaria, con acumulación de células en el foco de lesión y su activación.
Reversión de la respuesta: de M1 a M2 (antiinflamatoria)
En células del endotelio se producen MCP-1, IL-6 y TNF-α, que atraen monocitos hacia los macrófagos, los cuales secretan citocinas proinflamatorias (migración).
Paso de monocitos a través del endotelio
El paso de los monocitos se favorece gracias a proteínas de adhesión como selectinas e integrinas. Las proteínas de superficie del monocito (L-selectina) se contraponen a la selectina presente en la superficie del endotelio, formando una unión lábil que se desprende por el flujo sanguíneo e interactúa con otras señales contrarreceptoras (rodamiento o rolling). Posteriormente se encuentran contrarreceptores distintos, como integrinas/Ig, que forman una unión fuerte (adhesión).
El orden de las proteínas de unión es: selectina, VCAM e ICAM.
Transmigración a través del endotelio
El endotelio sintetiza ICAM y VCAM. Cuando el contrarreceptor del monocito se une, se activa la ruta que moviliza el citoesqueleto de actina y se separan las uniones cadherina-cadherina. El monocito transmigra hacia el sitio de daño.
Migración a tejidos intersticiales
Los monocitos se convierten en macrófagos, que liberan sustancias que atraen más células.
Reconocimiento
Los macrófagos reconocen PAMPs (patógenos extraños) o DAMPs (tejido muerto del mismo organismo), lo que desencadena una inflamación estéril (fibroblastos, miofibroblastos, activación de macrófagos y liberación de citocinas).
Eliminación del agente
La fagocitosis incluye: opsonización, formación de la vacuola fagocítica, pseudópodos y fagosoma, y fusión del fagosoma con el lisosoma. La destrucción se logra mediante especies reactivas de oxígeno y nitrógeno: H2O2, MPO, haluros (Cl-).
Inflamación crónica
La inflamación crónica coexiste con la inflamación activa, la lesión tisular y el intento de reparación. Existe una infiltración constante de células mononucleares en la zona inflamada (fibroblastos, TGF-β, miofibroblastos, colágeno, sellado del daño y cicatriz).
Macrófagos infiltrados
Presentan una respuesta pleiotrópica: se activan y producen ROS, NOS, citocinas, factores de crecimiento e inhibidores de la inflamación.
NADPH oxidasa
La NADPH oxidasa utiliza NADPH (vía de las pentosas, sobreactivación, drenaje y enzimas antioxidantes que no funcionan y acumulan ROS) y produce O2-•, que daña la célula del patógeno. En presencia de Cl- y MPO se produce HOCl, que es tóxico. La NADPH oxidasa es activada por citocinas proinflamatorias que actúan sobre los macrófagos.
Hiperglucemia
La hiperglucemia aumenta el ingreso de glucosa a las células endoteliales y la formación de O2•- mediante la cadena de transporte de electrones (complejos I-III). El O2•- da lugar a radicales hidroxilo, que producen aldehídos reactivos que salen del plasma (marcadores de ROS).
SOD: O2•- + O2•- + 2H+ → H2O2 + O2. El H2O2 es descompuesto por la catalasa en H2O y O2. El H2O2 participa en la reacción de Fenton, liberando el radical OH•, que produce lipoperoxidación, cuyo marcador de ROS es el MDA y el 8-isoprostano.
Detoxificación del H2O2
Ante un exceso de ROS, un déficit de NADPH y de enzimas antioxidantes, el glutatión peroxidasa utiliza glutatión reducido para transformar el H2O2 en H2O. El glutatión oxidado se reduce nuevamente por la glutatión reductasa, que utiliza NADPH.