Impronta Genómica: Mecanismos Epigenéticos y su Rol en la Herencia Parental

Introducción a la Impronta Genómica

La impronta genómica es una marca epigenética que define una región genómica como de origen materno o paterno en el cigoto. Cientos de genes se expresan con dependencia parental. A diferencia de la herencia uniparental de genes en las mitocondrias, los cloroplastos y los ligados al cromosoma Y, la impronta genómica es un mecanismo que permite la expresión diferencial de genes autosómicos según su origen parental.

Un alelo está marcado o improntado cuando su expresión puede ser suprimida por factores maternos o paternos, o por la acción de otros genes.

Impronta en la Inactivación del Cromosoma X

Se identificó el gen XIST como gen clave en la inactivación del cromosoma X. Su expresión determina la inactivación del cromosoma que lo porta (efecto cis). La regulación de XIST implica la acción de un ARN antisentido (Tsix) que se produce en la misma región y que, durante la meiosis, puede influir en la metilación específica de las islas CpG en el promotor de XIST, afectando su expresión.

En los tejidos extraembrionarios de la hembra, la inactivación del cromosoma X es preferencialmente del origen paterno. Esto ocurre porque el gen XIST materno se expresa, mientras que el gen XIST paterno es silenciado, a menudo por metilación de su promotor, lo que lleva a la inactivación del cromosoma X paterno.

El mecanismo por el que se inactiva el cromosoma X es mediante la producción de ARN por el gen XIST, que se fija en el cromosoma y actúa como señal para la fijación de proteínas que determinan un cambio cromatínico que conduce a la inactivación génica.

Técnicas de Estudio de la Impronta Genómica

Técnica de Trasplante de Núcleo

Un óvulo fecundado, antes de empezar a dividirse, tiene los núcleos del espermatozoide y del óvulo separados. Los óvulos con dos núcleos paternos solo desarrollan placenta (Androgenotes), mientras que con dos núcleos maternos solo dan lugar al embrión (Ginogenotes). Ambos tipos de desarrollo son incompletos e inviables. Se necesitan ambos gametos para el desarrollo normal del embrión.

Técnica de los Cromosomas Fusionados

Esta técnica provoca que los cromosomas no se separen durante la meiosis y el gameto reciba dos copias de sus cromosomas.

Descubrimiento de Genes Improntados

Se descubrieron genes improntados de diversas maneras:

• Casualmente, como H19 e IGF2.
• Por asociación con regiones improntadas conocidas, como INS y XIST.
• Relacionadas con regiones cromosómicas implicadas en síndromes (p. ej., PAR1 y PAR5).
• Mediante búsquedas de metilación diferencial (p. ej., U2AFBP-RS).

La enfermedad de Huntington es de herencia dominante, pero su expresión puede estar afectada por la impronta.

Características de la Impronta Genómica

• Es reversible.
• Actúa a nivel de traducción.
• Se establece en la gametogénesis.
• Está restringida a un cromosoma.
• Se establece después de la replicación del ADN.
• Produce replicación tardía.
• Actúa sobre regiones cromosómicas específicas.
• La metilación es un proceso reversible y se adapta a los ciclos de vida.

Impronta Genómica en Mamíferos

La Hipótesis del Conflicto de Intereses sostiene que la impronta genómica está relacionada con la viviparidad. Los genes paternos estimulan la sobreexpresión, favoreciendo el desarrollo placentario y embrionario, mientras que los genes maternos controlan la sobreexpresión y limitan el crecimiento del embrión.

Los genes H19 e IGF2R son un grupo de genes que controlan el crecimiento del embrión, situados en un clúster. Estos genes apoyan la hipótesis:

• H19 está al final del clúster y codifica un ARN no codificante, de expresión exclusivamente materna.
• IGF2R codifica para el receptor de IGF-II y su expresión es materna.

El gen H19 (de expresión materna) y el gen IGF2 (de expresión paterna) están en un clúster improntado. H19 produce un ARN no codificante que, en el alelo materno, inhibe la expresión de IGF2 en cis. Por otro lado, el gen IGF2R (de expresión materna) codifica para un receptor que internaliza y degrada el factor de crecimiento IGF-II (producido por IGF2), limitando así su efecto promotor del crecimiento.

El mecanismo de regulación implica una competencia entre los promotores de H19 e IGF2 por un conjunto de activadores. En el alelo materno, el promotor de H19 se une a los activadores, lo que permite la expresión de H19 y, a su vez, la represión de IGF2. En el alelo paterno, el promotor de H19 está metilado e inactivo, lo que permite que los activadores se unan al promotor de IGF2, resultando en su expresión. El clúster H19/IGF2/INS2 es un excelente candidato para la marca epigenética que controla esta impronta.