Hormona paratiroidea (PTH), vitamina D y calcitonina: Regulación del calcio

Regulación hormonal del calcio: PTH, vitamina D y Calcitonina

Hormona paratiroidea (PTH)

Hormona paratiroidea (PTH): producida por las células principales de las 4 glándulas paratiroides, ubicadas detrás de la tiroides. Es la principal hormona que actúa frente a la hipocalcemia.

Regulación a corto y largo plazo del calcio

La concentración del ion calcio se mantiene constante (±2 mg/dL) gracias a dos tipos de regulaciones:

• A corto plazo (minutos): ante alteraciones en los niveles de calcio:
  • PTH: aumenta la concentración de calcio extrayéndolo del hueso hacia la sangre y reabsorbiéndolo en los túbulos renales, evitando su pérdida en la orina.
  • Calcitonina: disminuye la concentración de calcio cuando los niveles son altos, inhibiendo la salida de calcio de los huesos y aumentando su excreción renal.
• A largo plazo (8 horas aprox.), a través de la vitamina D: se absorbe más calcio en el intestino delgado y aumenta la reabsorción de calcio en los túbulos renales. El exceso de calcio se deposita en los huesos.

La PTH estimula la síntesis de 1,25-dihidroxivitamina D en un circuito de retroalimentación positiva; y la 1,25-vitamina D inhibe su formación en la glándula.

La concentración sanguínea de Ca⁺⁺ es percibida en la célula principal de la glándula por un receptor sensor de Ca⁺⁺ (CaSR). Si el Ca⁺⁺ es elevado, el exceso se une al CaSR y se reprime la secreción de PTH; si el Ca⁺⁺ es bajo, el gen de la PTH está activo, produciendo ARNm de PTH, prehormonas intracitoplasmáticas y la hormona activa final.

El gen se reprime por la 1,25-vitamina D y por las señales emitidas por la unión del Ca⁺⁺ al sensor CaSR, cuya expresión también es activada por la 1,25-vitamina D (así la vitamina D activa tiene dos formas de inhibir la secreción de PTH).

Actualmente, existen fármacos calcimiméticos (similares al Ca⁺⁺) que, administrados a pacientes con hiperparatiroidismo, se unen al CaSR e inhiben el gen de la PTH.

Acción periférica de la PTH

La PTH ejerce su acción periférica principalmente en el hueso y el riñón, mediante receptores de PTH.

• En el hueso, el receptor se expresa en osteoblastos, donde induce su crecimiento y supervivencia. Regula la producción de:
  • Factor estimulador de colonias de monocitos (M-CSF)
  • Ligando del receptor activador NF-κB (RANKL), que estimulan la génesis de osteoclastos y la liberación de Ca y P del hueso.
  • Osteoprotegerina, proteína reguladora que inhibe la acción de los osteoclastos.

Concentraciones elevadas y crónicas de PTH inducen la liberación neta de Ca⁺ y Pi del hueso, causando osteoporosis.

En el riñón, estimula la actividad de la 1-alfa-hidroxilasa para formar 1,25-dihidroxivitamina D. En las células de los túbulos proximal y distal, reabsorbe Ca⁺⁺ y elimina fosfato (hormona fosfatúrica), al reprimir la expresión del cotransportador Na-Pi (NPT2a).

La PTH actúa sobre el receptor de membrana y activa proteincinasas que promueven la endocitosis de partículas de membrana con grandes cantidades del cotransportador de sodio-fosfato, reduciendo la reabsorción de fosfatos.

Este receptor también reconoce péptidos relacionados con la PTH (PTHrP), segregados por tumores o células en desarrollo. Por ello, se le llama receptor PTH/PTHrP, y en muchos órganos puede desempeñar funciones paracrinas (explica las hipercalcemias asociadas a tumores malignos).

Vitamina D

Vitamina D: elemento que debe aportarse desde el exterior, ya que el cuerpo no la sintetiza. Se encuentra en alimentos de origen marino, especialmente pescado azul.

Existen dos tipos de vitamina D:

• D2 (ergocalciferol), de origen vegetal
• D3 (colecalciferol), en aceites de pescado

Estas vitaminas derivan de dos provitaminas: el ergosterol y el 7-dehidrocolesterol. La vitamina D2 depende de fuentes dietéticas. La vitamina D3 se sintetiza de forma endógena por acción de la luz UV sobre el 7-dehidrocolesterol en los queratinocitos de la piel. Ambas pueden convertirse en formas activas, pero la D3 es la más importante y puede ser deficiente con poca exposición solar.

Las vitaminas D2 y D3 son formas inactivas. Para activarse, deben hidrolizarse (coger un OH en cada extremo) para transformarse en 1,25(OH)2D3, calcitriol (forma activa).

Hidroxilación de la vitamina D

1. La D3 (calcifediol) se capta en los hepatocitos, hidrolizándose en la posición 25, dando 25-hidroxicolecalciferol.
2. El 25-hidroxicolecalciferol llega a los riñones a través de la sangre y es captado por los túbulos renales.
3. Aquí ocurre la segunda hidroxilación. La 1-alfa-hidroxilasa se activa gracias a la PTH (en niveles bajos de calcio). Se obtiene 1,25-dihidroxicolecalciferol. Esta hidroxilación se favorece por bajos niveles de calcio en sangre, que estimulan la liberación de PTH. Una dieta pobre en fósforo también estimula la actividad de la 1-alfa-hidroxilasa renal independientemente de la PTH.
4. Si los niveles de 1,25-vitamina D, calcio y fosfato son altos, se activa la 24-hidroxilasa, produciendo 24,25(OH)2D3, incluso 1,24,25-trihidroxivitamina D, formas inactivas.

Receptor de la 1,25-dihidroxivitamina D

El calcitriol ejerce sus acciones principales mediante la unión al receptor nuclear para la vitamina D (VDR), miembro de la familia de receptores hormonales nucleares. VDR es un factor de transcripción que se une a secuencias de ADN (como el receptor X del retinoide (RXR)) y regula la expresión génica de canales transportadores de calcio (TRPV 5/6), de Ca⁺⁺ATPasas, de intercambiadores Na-Ca⁺⁺ y de proteínas fijadoras intracelulares como la calbindina, en las células del intestino, del riñón, del hueso y de las glándulas paratiroides para ejercer su acción:

• Intestino: aumento de la absorción de calcio y fósforo (el efecto sobre el fósforo es menor y ligado a un cotransportador Na-Pi (NPT2)).
• Riñón: en el túbulo proximal, induce la reabsorción de Pi por cotransporte con Na⁺; en el túbulo distal, aumenta la absorción de calcio.
• Hueso: sensibiliza a los osteoblastos a la acción de la PTH, regula la producción de matriz osteoide y la calcificación.
• Glándula paratiroides: inhibe la expresión de los genes de la PTH y estimula la expresión del gen del CaSR.

Calcitonina

Probablemente intrascendente en adultos. Se secreta cuando los niveles de calcio son altos. Procede de las células C o parafoliculares que rodean los folículos tiroideos (tiroides). Actúa sobre los osteoclastos (células diana).

Los osteoclastos tienen receptores de calcitonina. La unión receptor-calcitonina (y el AMPc) desencadena la inhibición de la actividad de los osteoclastos. Se inhibe la secreción de enzimas en la laguna de reabsorción y los osteoclastos no pueden efectuar su función. La regulación de la secreción de calcitonina también se hace mediante el calcio (concentración baja de Ca).

Efecto de la calcitonina

Los receptores de membrana de la calcitonina solo están presentes en osteoclastos y en células tubulares renales. La calcitonina se une a su receptor en el osteoclasto e inhibe:

• Proteínas de adhesión: el osteoclasto no se une a la superficie del hueso.
• Formación del ribete en cepillo: menor superficie de ataque.
• Bombeo de H⁺: sin ambiente ácido, las sales no se disuelven.
• Producción de enzimas.

El resultado es que no se reabsorbe hueso y los niveles de calcio disminuyen. Cuando los osteoclastos dejan de reabsorber hueso, los osteoblastos migran a la cavidad y empiezan a depositar osteoide donde después se deposita Ca y Pi. A medida que se rodean de hueso y quedan atrapados, se convierten en osteocitos (en las lagunas de Havers), que se interconectan formando osteonas. El papel de los osteocitos no está claro, posible papel en la percepción del estrés del hueso.