Herencia Autosómica Dominante: Conceptos, Riesgos y Patologías Principales

Definición

Es un patrón de herencia donde el alelo alterado es dominante sobre el alelo normal. Esto significa que la presencia de una sola copia del gen mutado en un par de cromosomas no sexuales (autosomas) es suficiente para que el rasgo o la enfermedad se exprese fenotípicamente.

Patrón de Herencia Establecido

Para que un árbol genealógico sea sugerente de este patrón, se suelen observar las siguientes características:

• Transmisión vertical: La enfermedad aparece en todas las generaciones (no se salta generaciones).
• Afectación por igual: Tanto hombres como mujeres tienen la misma probabilidad de heredar y transmitir el rasgo.
• Transmisión de padre a hijo: A diferencia de la herencia ligada al cromosoma X, aquí un padre varón puede heredar la mutación a su hijo varón.
• Estado de portador: No existen "portadores sanos"; si una persona tiene el gen, generalmente manifiesta la enfermedad (salvo casos de penetrancia incompleta).

Porcentaje de Afecciones (Riesgo de Recurrencia)

El cálculo del riesgo depende del genotipo de los padres:

• Afectado (Heterocigoto Aa) x Sano (aa): Existe un 50% de probabilidad en cada embarazo de que el hijo esté afectado y un 50% de que sea sano.
• Afectado (Aa) x Afectado (Aa): Existe un 75% de probabilidad de que el hijo esté afectado (25% homocigoto AA, 50% heterocigoto Aa) y un 25% de que sea sano (aa). Nota: En muchas enfermedades, el estado homocigoto dominante (AA) es letal.

Homocigosis y Heterocigosis

• Heterocigosis (Aa): Es la forma más común en la que se presentan estos pacientes. Tienen un alelo normal y uno mutado. La mayoría de las patologías dominantes se estudian bajo este supuesto.
• Homocigosis (AA): Ocurre cuando ambos alelos están mutados. En la herencia autosómica dominante, la homocigosis suele ser mucho más grave que la heterocigosis.

Acondroplasia

• Locus: Brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3).
• Tipo de mutación: Mutación puntual de "ganancia de función" en el gen FGFR3 (Receptor 3 del Factor de Crecimiento de Fibroblastos). El 80% de los casos son mutaciones de novo (padres sanos).
• Fenotipo: Talla baja desproporcionada, macrocefalia con abombamiento frontal, hipoplasia de la mitad de la cara y extremidades cortas (especialmente húmero y fémur).

Corea de Huntington

Una enfermedad neurodegenerativa progresiva que suele aparecer en la edad adulta (30-50 años).

• Locus: Brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3).
• Tipo de mutación: Expansión de tripletes CAG (Citosina-Adenina-Guanina) en el gen HTT (Huntingtina). Presenta el fenómeno de anticipación (se agrava en generaciones sucesivas).
• Fenotipo: Movimientos involuntarios bruscos (corea), deterioro cognitivo progresivo, trastornos psiquiátricos (depresión, irritabilidad) y demencia.

Neurofibromatosis Tipo 1 (NF1)

También conocida como enfermedad de Von Recklinghausen; tiene una expresividad muy variable.

• Locus: Brazo largo del cromosoma 17 (17q11.2).
• Tipo de mutación: Mutación por pérdida de función en el gen NF1, que codifica la proteína neurofibromina (un supresor de tumores).
• Fenotipo: Manchas "café con leche" en la piel, neurofibromas cutáneos (bultos benignos), nódulos de Lisch en el iris, pecas axilares o inguinales y, en ocasiones, dificultades de aprendizaje.