Hemoglobina A0

3. Trastornos cualitativos (hemoglobinopatías estructurales)

  Se origina por la mutación de alguno de los genes que codifican las cadenas de globina, se altera la secuencia de aminoácidos. Se han descrito más de 800 variantes pero sólo aquellas que alteran modificaciones importantes de la cadena van a dar manifestaciones clínicas. 

Mutaciones que afectan a la polimerización de la hemoglobina

 

Hemoglobina

S (HbS):
hemoglobina drepanocítica.  Es una variante de la hemoglobina adulta normal, en la que el ácido glutámico de la posición 6 de la cadena β se sustituye por valina, es decir, una cadena polar se sustituye por una apolar. Así, se producen cambios físico-químicos afectando a la desoxiglobina porque provoca una despolarización y se forman largos filamentos que terminan asociándose en espiral y producen una distorsión que adquiere forma de hoz, ya que la valina, cuando se introduce, forma puentes hidrófobos con otra valina de posición adyacente, a este fenómeno se le conoce como drepanocitosis. Esto conlleva a una destrucción prematura del eritrocito.
- Sólo los individuos homocigóticos padecen esta enfermedad que es la anemia falciforme, no suelen llegar a adulto y si lo hacen es con una gran debilidad.
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Bioquímica Clínica y Patología Molecular Humana.                                    Francisco José Pérez García. Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3. - Los heterocigóticos tienen un 50% HbS y el otro 50% HbA1, no muestran síntomas de anemia falciforme, excepto en condiciones de extrema hipoxia.  Esta drepanocitosis está limitada a poblaciones tropicales, que constituye entre un 20-30% de la población negra africana. Los heterocigóticos presentan una protección frente al paludismo porque el glóbulo rojo está débil y no se puede llevar a caba el ciclo del parásito. Al deformarse la membrana, también hay una pérdida de potasio.  Esta anemia es reversible si se oxigena y si la membrana no se ha alterado aún, porque los eritrocitos afectados son menos deformables y pueden romperse los capilares, ya que se acumulan porque no pueden llegar a los vasos.  El tratamiento a los niños homocigótico que se les detecta es una terapia génica y trasplante de médula ósea.  Hemoglobina C (HbC).  La HbC es menos frecuente, es la sustitución del ácido glutámico de la posición 6 de la cadena ß por una lisina. Se afecta la solubilidad de la hemoglobina.  Difiere de la HbS en que forma una estructura de agregados diferente, cristaloides con los extremos romos (redondeados).  Estos individuos tienen un buen pronóstico, los heterocigóticos no presentan síntomas y los homocigóticos una ligera anemia hemolítica crónica.  Mutaciones que afectan a la solubilidad de la hemoglobina dentro del eritrocito.  Hemoglobinas inestables: cuerpos de Heinz.  Las hemoglobinas inestables o cuerpos de Heinz son cadenas de globinas que se desnaturalizan fácilmente y tienden a precipitar dentro de la célula, siendo este precipitado los cuerpos de Heinz.  Estos se adhieren de manera hidrófoba a la cara interna de la membrana celular del eritrocito.  Los eritrocitos con cuerpos de Heinz atraviesan   Estos no dependen de los ligandos para su formación, son irreversibles. Esta precipitación suele estar favorecida por el aumento de temperatura y con agentes oxidantes. Suelen ser variantes de la globina ß.  Las mutaciones se van a producir en la zona de contacto con la cavidad de los grupos hemo. Se puede mutar un residuo de cisteína originando un puente disulfuro, que se cambie un aminoácido por otro mas grande, por distinta polaridad. Todas estas mutaciones pueden dar lugar a variantes.  Cuando nuestro organismo produce una proteína incorrecta el propio organismo la reconoce como tal y la degrada, así la eritropoyesis no sirve de nada.  Cuando se produce más globina normal de los normal se acumula y provoca los cuerpos de Heinz. Esta globina se adhiere de manera hidrófoba a la cara interna de la membrana celular del eritrocito. Los eritrocitos con cuerpos de Heinz atraviesan lentamente la micro circulación esplénica.  Mutaciones que afectan a la carga del hierro.  Metahemoglobinemia (HbM).  La metahemoglobina es un derivado de hemoglobina obtenido por oxidación del hierro del grupo hemo de la desoxi- o la oxihemoglobina, pasa del estado ferroso (Fe2+) a férrico (Fe3+), dándose una pérdida de cuatro electrones. Así, no es capaz de fijar el O2 de forma reversible. El paso de metahemoglobina a hemoglobina se da normalmente en la sangre.  Existen agentes oxidantes (ERO) que realizan este proceso provocando hipoxia tisular. Ocurre cuando hay agua oxigenada. También existen una serie de enzimas que van a evitar este paso como la NADH-cit. B5 reductasa, que es una enzima muy eficiente.  La metahemoglobinemia es cuando la metahemoglobina es anormal (HbM). Hay una alteración congénita de la hemoglobina en la que la histidina proximal o distal de la cavidad del grupo
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Bioquímica Clínica y Patología Molecular Humana.                                    Francisco José Pérez García. Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3. Hemo está sustituida por una tirosina, que es más grande y tiene una carga negativa que comparte con el oxígeno, que al unirse se establece la forma oxidada del hierro.  Los síntomas de esta enfermedad varían según el tipo de mutación. Puede aparecer cianosis irreversible (la más grave), hemolisis crónica, poligloburia, etc.  Mutaciones que afectan a la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno.  Se dan cuando hay sustituciones en la zona de contacto α1ß2, zonas en los que hay unos grandes cambios estructurales. Se originan variantes con la afinidad por el oxígeno alterada. La mayoría de las veces son asintomáticas, en clase estudiamos tres:  - Hemoglobina de Kempseg: alta afinidad por el O2.  - Hemoglobina Kansas: baja afinidad por el O2.  - Hemoglobina Denver: baja afinidad por el O2.  Si tiene aumentada la afinidad por el oxígeno, entra menos oxígeno a los tejidos, por lo que hay hipoxia tisular y se estimula la eritropoyetina, aumentándose la eritropoyesis. Se incrementa el número de eritrocitos (eritrocitosis).  Si disminuye la afinidad por el oxígeno se libera más oxígeno a los tejidos, por lo que se necesita menor cantidad de hemoglobina para llevar el mismo volumen de oxígeno a los tejidos y se produce una disminución del número de eritrocitos (anemia), pero en general no son trastornos patológicos. ! 4. Trastornos cuantitativos (talasemias).  Las talasemias son un grupo heterogéneo de enfermedades de anemias hereditarias que se caracterizan por un defecto cuantitativo en la síntesis de las cadenas de hemoglobina, es decir, hay ausencia o deficiencia de una o más cadenas de hemoglobina. Según se afecte, los trastornos que nos encontramos son muy variables.  Según las cadenas que se afecten:  α-talasemias.  Es un grupo de trastornos con la síntesis disminuida de la cadena α, por lo tanto se afecta la síntesis de la hemoglobina fetal y de la hemoglobina adulta. La base molecular de la α-
talasemia puede generarse por:  Pérdida de genes.  Se heredan dos genes de la cadena α de cada progenitor, la mayoría de los casos se deben a la pérdida de un gen de la cadena α por un entrecruzamiento no homólogo. Tenemos los siguientes cuadros clínicos según sea la pérdida génica:  - Portador silensioso (α+-talasemia): pérdida de uno de los cuatro genes de la cadena α. Este es asintomático. - Genotipo heterocigótico α-talasemia (α-/αα).  - Rasgo αº-talasemia: se pierden dos de los cuatro genes de la cadena α. - Genotipo heterocigótico: α-talasemia 1 (--/αα). - Genotipo homocigótico: α-talasemia 2 (α-/α-). Anemia microcítica e hipocrómica, a veces se confunde con otra anemia: ferropénica. Se diagnostica mediante diagnóstico molecular.  - Enfermedad de la hemoglobina H (HbH): pérdida de tres genes (--/α-). Se acumulan muchos tetrámeros γ y en el adulto las cadenas β. Esta acumulación de β es lo que se llama hemoglobina H (HbH). No muestra ningún tipo de cooperatividad y una enorme afinidad por el oxígeno, por lo que no es útil para transportar el oxígeno, ya que no lo cede a los tejidos. Se da anemia microcítica. Se confirma el diagnóstico con electroforesis de las γ-globulinas.
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Bioquímica Clínica y Patología Molecular Humana.                                    Francisco José Pérez García. Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3. - Hemoglobina Bart: pérdida de los cuatro genes (--/--), por lo que hay sólo hemoglobina γ4 en el feto. Cuando la hemoglobina fetal desaparece hay muerte del feto, a las 34 semanas de embarazo y si algunos llegan a nacer mueren a las pocas horas. El diagnóstico se hace mediante estudios de electroforesis en acetato de celulosa.
!  Mutación de terminación de la cadena α.  Hemoglobina Constant Spring.  Si hay una mutación en el codón de terminación hay 90 nucleótidos y da a 30 residuos nuevos, lo que altera el ARNm, actuarán las nucleasas y se producirán muy poca cantidad de α-globinas (se formarán lentamente). La globina ß se produce en pequeña cantidad.  Mutaciones que afectan a la estabilidad.  ß-talasemias.  Presenta un ritmo de síntesis de la cadena ß bastante retardado. Sólo afectando a la síntesis de la hemoglobina adulta, porque no hay cadenas ß. Se sigue sintetizando de manera persistente la hemoglobina fetal tras el periodo neonatal, pero la síntesis de cadena γ es insuficiente para la síntesis de cadena ß. Estas hemoglobinas van a precipitar en los precursores de los eritrocitos. Se puede dividir en dos variedades:  ߺ-talasemia.  Ausencia total de síntesis de la cadena ß. Estos pacientes tienen HbF y HbA2. Carecen de HbA1. Viene dada por diferentes mecanismos:  - Pérdida de 600 bases del extremo 3', no sintetizándose la cadena.  - Mutaciones sin sentido o terminación prematura de la cadena.  - Mutación de la pauta de lectura. Se adiciona o pierde un nucleótido.  - Mutación a nivel uníón exón-intrón, impidiendo que haya un ARNm normal.  ß+-talasemia.  Déficit parcial de la síntesis de la cadena ß. Los mecanismos son:  - Mutación en el intrón. Una parte del intrón se incorpora en una parte del ARNm y nos encontramos ARNm normal y anormal.  - Mutación de la secuencia promotora. Se altera una única base por lo que nos encontramos una traducción lenta.  Si se afecta a los γ, &épsilon; o δ son hemoglobinopatías, hay muerte embrionaria.  Desde un punto de vista clínico distinguimos tres estados:  - Rasgo talasémico o talasemia menor (ß+/ß): es una forma heterocigótica, porta un gen normal y un gen patológico ß+, por lo que no tiene un cuadro clínico llamativo.  - Enfermedad o talasemia mayor (ß+/ß+): alta producción de hemoglobina fetal. Alta afinidad por el oxígeno por lo que aumenta la eritropoyetina, se produce una hipertrofia de la médula ósea sinusoidales. Hay un estado hipermetabólico, fiebre y normalmente necesitan transfusiones sanguíneas a menudo, el problema es que acumulan mucho hierro. Aparece hepatoesplenomegalia,
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Bioquímica Clínica y Patología Molecular Humana.                                    Francisco José Pérez García. Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3. Alteraciones óseas y anemias hemolíticas, a largo plazo llega la muerte por siderosis tanto hepática como cardiaca.  - Talasemia intermedia: son casos sintomáticos que no suelen requerir transfusiones, las concentraciones de hemoglobina están más bajas de lo normal. Hay distintos ejemplos siendo mezcla de los dos. ! 5. Hemoglobinopatías adquiridas.  Son secundarias a otros procesos patológicos.  Metahemoglobinemia adquirida.  Se adquiere por toxinas, pueden ser reversibles. Provocarán anoxia y cianosis.  Carboxihemoglobina.  Uníón de CO al grupo hemo de la hemoglobina. El CO se una al átomo de hierro del grupo hemo quedando en posición perpendicular al grupo hemo. Cuando este aislado, la afinidad del CO por el grupo hemo es 25.000 veces superior que por el O2. Pero el grupo hemo no está aislado en condiciones normales y la histidina distal va a obstaculizar esta uníón y el CO se une menos favorablemente (200 veces más que el O2).  Sulfohemoglobina (HbS).  La sulfohemoglohina es un compuesto estable de la uníón del sulfuro con la hemoglobina. Estas al igual que en la metahemoglobinemia se pueden producir por distintas toxinas como sulfamidas, TNT. No se conoce muy bien su estructura. Se forma un compuesto que es estable e irreversible hasta que los glóbulos rojos han completado su ciclo vital. Va a provocar una cianosis y anoxia. Clínicamente se diferencia muy poco de la metahemoglobinemia.