Fundamentos de Inmunología: Órganos, Linfocitos y Procesamiento Antigénico

Inmunología

1. Clasificación de los órganos y estructuras del sistema inmunitario

En los animales superiores, el sistema inmunitario se organiza en estructuras especializadas según su función en la maduración o activación de los linfocitos:

• Órganos linfáticos primarios: Son los sitios de producción y maduración linfocitaria. Incluyen el Timo, la Bolsa de Fabricio (en aves), las Placas de Peyer (en algunas especies), y la Médula ósea.
• Órganos linfáticos secundarios: Son los lugares donde se inicia la respuesta inmune tras el contacto con el antígeno. Incluyen las Amígdalas, el Bazo, los Nódulos linfáticos (ganglios) y el Tejido linfático diseminado (MALT).

Comparativa entre Linfocitos B y Linfocitos T

A continuación, se presentan las características distintivas de estas dos poblaciones celulares fundamentales para la inmunidad adaptativa:

2. Mecanismo de procesamiento y presentación de antígenos endógenos

El procesamiento y ensamblaje de péptidos con la molécula MHC-I ocurre en etapas consecutivas para permitir el reconocimiento por parte de los linfocitos T citotóxicos:

1. Producción y degradación: Las proteínas citosólicas (ya sean propias, de replicación viral o bacteriana intracelular) son marcadas con ubicuitina y degradadas por el complejo enzimático del proteasoma, generando péptidos de tamaño adecuado.
2. Transporte al Retículo Endoplásmico (RE): Los péptidos generados en el citosol son transportados activamente hacia el interior del RE mediante las proteínas transportadoras TAP.
3. Ensamblaje: En el RE, la molécula MHC-I inmadura (unida a chaperonas como la tapasina) recibe al péptido en su hendidura (formada por los dominios alfa 1 y alfa 2), lo que estabiliza la estructura molecular.
4. Expresión: El complejo MHC-I:péptido migra a través del aparato de Golgi en vesículas exocíticas hacia la membrana celular para su presentación al receptor TCR-CD8+.

Linfocitos T e Inmunidad Celular

1. Tipos de Linfocitos T efectores y sus funciones

Los linfocitos T efectores (que poseen el receptor TCR2) se clasifican según su especialización funcional:

• Linfocitos T citotóxicos (LTc o CD8+): Son los ejecutores de la inmunidad celular. Reconocen células infectadas o tumorales y las destruyen mediante la liberación de perforinas, granzimas y la interacción FasL, induciendo la apoptosis.
• Linfocitos T cooperadores (LTh o CD4+): Inician y coordinan la respuesta inmune mediante el reconocimiento del complejo péptido-MHC II. Se diferencian en subtipos como Th1, Th2 y Th17 según el perfil de citocinas que producen.
• Linfocitos T reguladores (Treg): Su función es finalizar la respuesta inmune mediada por células y eliminar linfocitos T autorreactivos para mantener la tolerancia.
• Linfocitos T de memoria: Se generan tras la exposición inicial al antígeno. Poseen una vida larga y permiten una respuesta rápida y vigorosa ante una nueva exposición al mismo patógeno.

Mecanismo de procesamiento y presentación de antígenos exógenos

El procesamiento y acoplamiento con la molécula MHC-II se describe de la siguiente forma:

1. Captura e internalización: Las Células Presentadoras de Antígenos (CPA) capturan el antígeno extracelular mediante fagocitosis o endocitosis, introduciéndolo en un fagosoma o endosoma.
2. Procesamiento: El fagosoma se funde con lisosomas (formando el fagolisosoma), donde el pH ácido y las proteasas degradan las proteínas en péptidos inmunogénicos.
3. Biosíntesis de MHC-II: En el RE se sintetiza la molécula MHC-II unida provisionalmente a la cadena invariante (Ci), la cual bloquea su surco para evitar la unión accidental de péptidos endógenos.
4. Fusión y acoplamiento: La vesícula con MHC-II-Ci viaja desde el Golgi y se funde con el fagolisosoma. La cadena Ci se digiere parcialmente dejando el fragmento CLIP, el cual es removido con ayuda de HLA-DM para que el surco (alfa 1 y beta 1) aloje al péptido exógeno procesado.
5. Expresión: El complejo MHC-II:péptido se transporta a la superficie celular para ser reconocido por el receptor TCR-CD4+.

7. Mecanismo de actuación de los LTe en la inmunidad celular

El mecanismo efector de los linfocitos T citotóxicos (LTc) para la eliminación de la célula diana opera en tres fases:

Fase 1: Reconocimiento Antigénico

El LTc se une firmemente a la célula diana (infectada o tumoral) mediante la interacción de su TCR/CD8 con el complejo péptido-MHC-I y el apoyo de moléculas de adhesión como LFA-1 con ICAM-1/2.

Fase 2: Selección clonal y Activación

Estimulado por la interleucina 2 (IL-2), el LTc se activa metabólicamente para ejecutar el ataque citotóxico.

Fase 3: Golpe Letal (Fase lítica)

Se produce a través de dos vías moleculares principales:

• Mecanismo de Gránulos Líticos (Perforinas y Granzimas): El LTc libera por exocitosis monómeros de perforina que se ensamblan en la membrana de la célula diana formando poros. A través de estos poros ingresan las granzimas (como la Granzima B), las cuales activan la cascada de caspasas (Caspasa 3), induciendo la apoptosis.
• Mecanismo Fas - FasL: El LTc expresa el ligando de Fas (FasL) que se une al receptor Fas (CD95) en la célula diana. Esta unión activa la cascada de la procaspasa 8 a caspasa 8 activa mediante dominios de muerte (FADD), desencadenando también la muerte celular programada.

Tipos de citotoxicidad y sus mecanismos

Existen tres tipos principales de mecanismos citotóxicos en el sistema inmune:

1. Citotoxicidad por Linfocitos T Citotóxicos (LTc / CD8+)

Mecanismo: Dependiente del reconocimiento específico de un antígeno unido a MHC-I. Destruye células diana mediante la liberación de perforinas y granzimas o por la vía de interacción Fas-FasL, induciendo la muerte por apoptosis.

2. Citotoxicidad Mediada por Anticuerpos (ADCC)

Mecanismo: Es una citotoxicidad indirecta no dependiente de LTc. Las células diana se recubren con anticuerpos específicos (principalmente IgG1 e IgG3). Células efectoras con receptores para la porción Fc (como el FcγRIII en células NK, eosinófilos, neutrófilos o macrófagos) se unen a estos anticuerpos y liberan sus factores líticos para lisar la célula blanco.

3. Citotoxicidad por Células NK (Natural Killer)

Mecanismo: Citotoxicidad natural regulada por un balance de receptores. Las células sanas expresan MHC Clase I que activa un receptor inhibitorio en la NK, frenando la lisis. Si una célula está infectada o es tumoral y pierde la expresión de MHC Clase I (señal negativa ausente), predomina el receptor de activación. La célula NK se activa, libera gránulos líticos y secreta IFN-γ.