Farmacología del Sistema Colinérgico y Fármacos Antifúngicos: Clasificación y Usos Clínicos

1. Farmacología del Sistema Colinérgico

Receptores Muscarínicos

• M1: Estimulación en SNC (+SNC), aumento de la motilidad y secreción digestiva (+mot/sec dig), aumento de acetilcolina (+ACh).
• M2: Inhibidor cardíaco (dromotropismo negativo D-, cronotropismo negativo C-, inotropismo negativo I-), disminución de acetilcolina (-ACh) y noradrenalina (-NA).
• M3: Aumento de secreciones (+sec), contracciones musculares, vasodilatación (VD), reducción de la presión intraocular (-PIO), miosis, relajación del miocardio mediada por óxido nítrico (NO).
• M5: Aumento de dopamina (+DA).

Agonistas Muscarínicos Directos (M1, M2, M3)

Ésteres de Colina

• Acetilcolina
• Metacolina
• Carbacol
• Betanecol: Compuesto de amonio cuaternario (N4), no atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE). Indicado en hipotonía gastrointestinal y retención urinaria.

Alcaloides

• Muscarina: Amonio cuaternario (N4), no atraviesa la BHE.
• Pilocarpina: Amina terciaria (N3), atraviesa la BHE. Indicada en glaucoma y xerostomía.

Antagonistas Muscarínicos (Anticolinérgicos)

Efectos y reacciones adversas (RAM): Bloqueo periférico y central, midriasis, disminución de secreciones y motilidad (-sec/-mot), relajación muscular, aumento del cronotropismo, inotropismo y dromotropismo (C+, I+, D+), reversión de la vasodilatación, relajación del músculo liso urinario y sequedad de secreciones. Vías de administración: oral (VO) y tópica. Atraviesan la barrera hematoencefálica.

Naturales

• Atropina: Midriasis para exploración del fondo de ojo, bloqueo auriculoventricular (bloq. AV) y medicación preanestésica.
• Escopolamina: Antiemético y anticinetósico.

Sintéticos

• Aminas terciarias (N3, atraviesan BHE):
  • Tropicamida: Produce midriasis (fondo de ojo) y se usa en úlcera gastroduodenal (GD).
  • Biperideno y Trihexifenidilo: Antiparkinsonianos.
  • Tolterodina y Oxibutinina: Indicados en vejiga hiperactiva.
• Amonios cuaternarios (N4, no atraviesan BHE):
  • Cloruro de trospio: Vejiga hiperactiva.
  • Bromuro de metilescopolamina y butilescopolamina: Espasmos gastrointestinales.
  • Bromuro de ipratropio y tiotropio: Coadyuvantes con agonistas beta-2 en EPOC y asma.

Agonistas Colinérgicos Indirectos (Inhibidores de la Acetilcolinesterasa)

Efectos: Miosis, disminución de la presión intraocular (-PIO), aumento de secreciones, disminución de la frecuencia cardíaca (-FC) y aumento de la actividad motora.
Antídoto: Pralidoxima.

• Aminas terciarias (N3, atraviesan BHE):
  • Fisostigmina (Eserina): Tratamiento de intoxicación por antimuscarínicos.
  • Rivastigmina: Enfermedad de Alzheimer e intoxicación por antimuscarínicos.
• Amonios cuaternarios (N4, no atraviesan BHE):
  • Neostigmina: Reversión de la parálisis motora postanestésica, miastenia gravis e íleo paralítico.
  • Piridostigmina: Miastenia gravis e íleo paralítico.
• Alcoholes:
  • Edrofonio: Compuesto que no atraviesa la BHE, utilizado en el diagnóstico de la miastenia gravis.

Bloqueantes de la Transmisión Neuronal Ganglionar y Presináptica

Efectos: Vasodilatación, aumento de la frecuencia cardíaca (+FC), midriasis y retención urinaria.

• Nicotina
• Toxina botulínica: Inhibe la liberación de acetilcolina.
• Hexametonio y Trimetafán: Bloqueo del receptor postsináptico nicotínico (antiguamente usados en HTA).
• Hemicolinio: Inhibe la síntesis de acetilcolina (-sx ACh).
• Vesamicol: Inhibe el almacenamiento y liberación de acetilcolina (-lib ACh).
• Aminoglucósidos: Reducen la liberación de acetilcolina por antagonismo con el calcio (-Ca²⁺) y magnesio (-Mg²⁺).

Bloqueantes Neuromusculares

No Despolarizantes (Antagonistas Competitivos Reversibles)

Fármacos: Tubocurarina, pancuronio, rocuronio, atracurio, mivacurio.
Características: No atraviesan la BHE.
Indicaciones: Anestesia general, relajación muscular, facilitación de la intubación traqueal y control de convulsiones.
Efectos y RAM: Debilidad, parálisis muscular, parálisis respiratoria y taquicardia.

Despolarizantes

Fármaco: Suxametonio (succinilcolina, amonio cuaternario).
Mecanismo y metabolismo: Hidrólisis por colinesterasa plasmática. Vía IV con efecto ultrarrápido.
Indicaciones: Facilita la intubación urgente y el control de convulsiones. Produce contracción inicial seguida de parálisis flácida.
RAM: Hipertermia maligna, bradicardia (-FC), arritmias, mialgias y parálisis prolongada.

Recuperación Postoperatoria

Para revertir el bloqueo neuromuscular no despolarizante se administra la asociación: Neostigmina + Atropina.

2. Fármacos Antifúngicos

Clasificación General

• Antibióticos poliénicos: Anfotericina B (sistémica), Nistatina (tópica).
• Azoles:
  • Tópicos (Imidazoles): Clotrimazol, bifonazol, econazol, miconazol, ketoconazol tópico.
  • Sistémicos (Triazoles e Imidazoles): Fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ketoconazol oral.
• Equinocandinas: Caspofungina, micafungina, anidulafungina.
• Antifúngicos para micosis superficiales: Terbinafina, griseofulvina, ciclopirox.

Antibióticos Poliénicos

Anfotericina B

• Propiedades: Molécula anfótera (hidrofílica y lipofílica). Se une al ergosterol de la membrana fúngica creando poros con pérdida de iones.
• Farmacocinética: Administración IV, penetración muy baja en LCR (requiere vía intratecal si procede), vida media (t½) prolongada. Las formulaciones lipídicas son captadas por monocitos/macrófagos, presentan alta fijación proteica, óptima distribución en SNC y menor nefrotoxicidad.
• Espectro y actividad: Fungicida o fungistático según concentración y microorganismo. Indicada en micosis sistémicas graves: meningitis por Cryptococcus neoformans, mucormicosis (formulación lipídica), aspergilosis, candidiasis invasiva. Profilaxis inhalada en trasplante pulmonar. Uso antiparasitario en leishmaniosis visceral (forma lipídica) e infecciones del SNC por amebas de vida libre.
• Efectos adversos (RAM): Tromboflebitis, hipotensión, vómitos, hipopotasemia (hipoK) y marcada toxicidad renal. Se recomienda premedicación con paracetamol y antihistamínicos H1.

Nistatina

Uso estrictamente tópico debido a su elevada toxicidad sistémica. Indicada en candidiasis mucocutánea (orofaríngea e intestinal).

Azoles

Mecanismo de acción: Inhibición de la enzima 14-alfa-desmetilasa fúngica dependiente de citocromo P450, bloqueando la síntesis de ergosterol. Son fungistáticos de amplio espectro. Producen inhibición metabólica sobre enzimas hepáticas en mamíferos.
Vías de administración: Oral (VO) e intravenosa (IV).

• Itraconazol: Altamente lipofílico. Su absorción oral mejora con alimentos; posee excreción biliar.
• Fluconazol: Hidrosoluble, excelente biodisponibilidad VO e IV. Tratamiento de elección en meningitis criptocócica y candidiasis. Presenta interacción con rifampicina y eleva niveles de ciclosporina.
• Voriconazol: Vías IV y VO. Fármaco de elección en aspergilosis e infecciones fúngicas sistémicas invasivas. Incrementa los niveles plasmáticos de ciclosporina e inhibidores de proteasa (anti-VIH).
• Posaconazol: Vía oral. Menor perfil de toxicidad.
• Ketoconazol: Uso oral y tópico. Presenta mayor hepatotoxicidad y toxicidad sistémica en comparación con los triazoles.
• Efectos adversos comunes (RAM): Hepatotoxicidad con elevación de transaminasas.

Indicaciones clínicas de los azoles:

• Micosis sistémicas: Infecciones por Candida, Cryptococcus y Aspergillus (voriconazol).
• Micosis superficiales: Dermatofitosis (triazoles VO) y candidiasis mucocutánea (tópica o sistémica).
• Profilaxis de infección invasiva por Candida: Itraconazol o fluconazol en unidades de cuidados intensivos (UCI), pacientes oncohematológicos y receptores de trasplantes.

Equinocandinas (-funginas)

Fármacos: Caspofungina, micafungina, anidulafungina.
Mecanismo de acción: Inhibición de la síntesis de beta-(1,3)-D-glucano, impidiendo la formación de la pared celular fúngica.
Vía de administración: Exclusivamente intravenosa (IV).
Indicaciones: Infecciones invasivas por Candida, Aspergillus y neutropenia febril. Presentan sinergismo con voriconazol y anfotericina B.
Precauciones: Monitorizar función hepática por riesgo de hepatotoxicidad.

Otros Antifúngicos para Micosis Superficiales

Terbinafina

• Mecanismo: Inhibición de la síntesis de ergosterol mediante el bloqueo de la escualeno-epoxidasa. Fungicida frente a dermatofitos.
• Farmacocinética: Vía oral y tópica. Marcada acumulación en tejido adiposo y queratina.
• Indicaciones: Tiña corporal e inguinal, tiña del pie (pie de atleta), candidiasis cutánea, pitiriasis versicolor y onicomicosis (tópica y oral).

Griseofulvina

• Mecanismo: Vía oral. Inhibe la mitosis celular interactuando con los microtúbulos del huso mitótico. Se une selectivamente a la queratina. Actividad fungistática contra dermatofitos. Incrementa su absorción con comidas grasas.
• Indicaciones y duración: Tiña de la cabeza (Tinea capitis, de 6 a 12 semanas) y onicomicosis (hasta 12 meses).

Pautas Clínicas Específicas

• Tiña del pie / Pie de atleta: Imidazol tópico (como ketoconazol) o terbinafina tópica/oral.
• Onicomicosis: Imidazol tópico (ej. tioconazol) para cuadros leves; azol oral o terbinafina oral para cuadros avanzados.
• Meningitis por Cryptococcus: Tratamiento combinado de Anfotericina B + Flucitosina.